负荷量伊班膦酸钠治疗恶性肿瘤骨转移的疗效

汤 虹 王启鸣 赵红星 王莉莉 朱 辉 罗素霞

(郑州大学附属肿瘤医院内科，河南 郑州 450008)

骨转移是晚期恶性肿瘤常见的并发症之一，尤其常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌等嗜骨性肿瘤〔1，2〕。骨相关事件(SRE)包括骨痛、病理性骨折(椎体或非椎体骨折)、脊髓压迫及高钙血症等〔3〕。第3代双膦酸盐伊班膦酸钠对恶性肿瘤引起的疼痛有治疗和预防作用，且肾毒性较其他双膦酸盐低，可以给予负荷量治疗。

1 资料与方法

1.1一般资料 30例恶性肿瘤骨转移患者，男19例，女11例，平均(57.77±1.87)岁。肺癌18例，乳腺癌2例，胃癌3例，结直肠癌3例，肾癌2例，鼻咽癌1例，胆管癌1例。所有病例均经组织病理学或组织细胞学确诊为恶性肿瘤，放射性核素扫描显示有骨异常，经X线、CT或者MRI证实，伴有中度或中度以上的骨痛；血常规、肝肾功能及心电图检查均正常；均为初次使用伊班膦酸钠治疗。

1.2治疗方法 伊班膦酸钠(商品名：艾默坤，四川阳光润禾药业有限公司)6 mg溶于0.9%氯化钠溶液100 ml内，静脉滴注15 min以上，连用3 d，以后每3～4周应用1次伊班膦酸钠6 mg维持治疗。负荷量伊班膦酸钠治疗期间可以同时使用阿片类药物治疗骨痛，同时接受放化疗。

1.3观察指标 于治疗前及治疗后第1周评估疗效。

1.3.1疼痛 按照数字分级法评分。通过患者本人评估的方式，采用10分制，0分代表无痛，10分为疼痛最剧烈，0～4分为轻度疼痛；5～6分为中度疼痛；7～10分为重度疼痛。

1.3.2止痛疗效评定标准 完全缓解(CR)，治疗后疼痛完全消失或疼痛评分级差≥2个；部分缓解(PR)，疼痛评分级差≥1个；轻度缓解(MR)，疼痛较给药前减轻，止痛药物用量减少，但疼痛评分极差<1个；无效(NR)，疼痛较治疗前无变化或加重。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.3.3生活质量评价 根据KPS评分标准进行评价。显效：KPS评分提高≥20分；有效：KPS评分提高≥10分且<20分；无效：KPS评分无变化或减退。

1.3.4骨代谢指标 以血清钙(正常值2.03～2.54 mmol/L)作为钙代谢指标，以碱性磷酸酶(AKP，正常值<40～150 U/L)作为骨形成标志物。

1.3.5不良反应评价 治疗前后检测血常规、肝功能、肾功能，均按照世界卫生组织标准评价。

1.4统计学方法 采用SPSS16.0软件，计量资料组间比较采用t检验。

2 结 果

2.1止痛效果 30例患者中CR 15例，PR 8例，MR 4例，NR 3例，总有效率76.7%。伊班膦酸钠治疗前的平均骨痛评分为(6.90±0.22)分，治疗后为(3.43±0.34)分，两者比较有统计学差异(P<0.01)。在CR和PR的病例中，平均缓解时间为(4.48±0.28)d。13例需要使用吗啡的患者中，7例治疗后吗啡每日用量减少20～60 mg。

2.2生活质量改善状况 治疗后KPS评分提高10～20分15例，30～40分11例，≥50分1例。伊班膦酸钠治疗前患者生活质量评分为(52.67±1.91)分，治疗后评分为(75.67±1.64)分，两者比较差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3骨代谢指标 治疗后血钙〔(2.17±0.02)mmol/L〕、AKP〔(77.00±3.08)U/L〕明显低于治疗前血钙〔(2.50±0.04)mmol/L〕、AKP〔(99.20±4.07)U/L〕(t=9.246、9.557,P<0.001)，其中6例高钙血症患者治疗后血钙均降至正常范围。

2.4不良反应 治疗期间2例(6.7%)出现发热，于使用伊班膦酸钠后当天或第2天出现，体温37.6℃～38.5℃，只接受了物理降温疗法，3 d后体温恢复正常。出现Ⅰ度血钙降低2例，注射钙剂后缓解。

3 讨 论

恶性肿瘤骨转移主要是破骨细胞的骨吸收，大多表现为溶骨性破坏为主，癌细胞直接破坏骨的矿化基质是其主要原因。成骨性骨转移也是首先通过破骨细胞破坏骨表面准备位点，为成骨细胞构建肿瘤提供了有利条件。此外，肿瘤相关体液因子，如白介素-2、前列腺素及肿瘤坏死因子等，间接刺激破骨细胞，增强骨溶解。恶性肿瘤骨转移导致骨痛有很多影响因素，主要包括机械性变形和化学介质释放，化学介质可以造成骨膜或骨内膜刺激感受器激活，通过肿瘤扩展，直至周边软组织以及周围神经组织导致骨痛〔4〕。恶性肿瘤可导致高钙血症，发病机制主要有：首先骨转移灶通过破坏骨质使骨骼中钙流失，释放入血；其次活性因子水平增高会增强骨的吸收作用，引起局部或全身性骨质吸收增加；而恶性肿瘤也常并发甲状旁腺功能亢进〔5〕。双膦酸盐可以有效抑制破骨细胞的黏附和补充，抑制细胞活性，缩短细胞寿命，对减少骨的吸收和重塑具有明显效果，从而诱导细胞凋亡，通过抑制肿瘤细胞粘附、作用于骨组织等直接作用于肿瘤细胞等机制来缓解骨痛，因此双膦酸盐是破骨细胞的强抑制剂〔6〕。伊班膦酸钠与唑来膦酸治疗转移性骨痛、预防SRE疗效相当〔7〕，但唑来膦酸潜在的肾毒性直接抑制了其在肾功能不全人群的使用〔8〕。国外研究显示负荷量伊班膦酸钠治疗转移性骨痛疗效明显〔9，10〕。

本研究结果显示，负荷量伊班膦酸钠能有效治疗高钙血症，降低成骨细胞增生，使体内骨质细胞活性下降，有效控制溶骨作用。全组未出现肾脏的不良反应。

总之,负荷量伊班膦酸钠治疗恶性肿瘤骨转移，能有效、迅速缓解骨痛，明显降低阿片类药物的用量，提高患者生存质量；并有效降低血清钙和AKP；未出现肾功能损害，值得推广。

4 参考文献

1Heras P, Kritikos K, Hatzopoulos A,etal. Efficacy of ibandronate for the treatment of skeletal events in patients with metastatic breast cancer〔J〕.Eur J Cancer Care(Engl)，2009;18(6):653.

2Kiagia M, Karapanagiotou E, Charpidou A,etal. Rapid infusion of ibandronate in lung cancer patients with bone metastases〔J〕.Anticancer Res，2006;26(4B):3133.

3Devitt B, McLachlan SA. Use of ibandronate in the prevention of skeletal events in metastatic breast cancer〔J〕.Ther Clin Risk Manag，2008;4(2):453.

4Pecherstorfer M, Steunhauer EU, Rizzdi R,etal. Efficacy and safety of ibandronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a randomized muhicentric comparison to pamidronate〔J〕.Cancer, 2003;11(8): 539-47.

5东 刚，许尔屹.依班磷酸钠及其在肿瘤相关疾病中的应用〔J〕.国外医学·肿瘤学分册，2004；31(10):777.

6任胜祥，张 玲，周崧雯,等. 首剂负荷剂量伊班膦酸钠治疗肺癌转移性骨痛的疗效和安全性分析〔J〕. 肿瘤，2008;28(4):350-2.

7Body JJ, Lichuntster M, Tjulandin SA,etal.Effect of oral ibandronate versus intravenous(iv.) zoledmnic acid on markers of bone resorption in patients with breast cancer and bone metastases：results from a comparative phaseⅢtrial〔J〕.J Clin Oncol,2005;23(suppl 16)：12S.

8von Moos R.Bisphosphonate treatment recommendations for oncolagists〔J〕.Oncologist,2005;10(Suppll):19-24.

9Mancini I , Dumon J . Efficacy and safety of ibandronate in the treatment of opioid-resistant bone pain associated with meta-static bone disease:A pilot study〔J〕. J Clin Oncol,2004;22(17):3587-90.

10Heidenreich A, Ohlmann C, Olbert P,etal. High-dose ibandronate is effective and well tolerated in the treatment of pain and hypemalcaemia due to metastatic urologic cancer〔J〕.Eur J Cancer,2003;1(suppl 5):S270.