白细胞介素-32在克雷伯杆菌肺炎发生发展中的作用

许德凤

(上海市浦东新区公利医院，上海 200135)

克雷伯杆菌(Kp)是导致肺炎发生的主要细菌之一，往往产生严重的炎症反应，并可使局部炎症向全身性炎症演变。同时Kp肺炎耐药株不断增加，且产生超广谱酶，易形成多发性蜂窝状肺脓肿，从而导致败血症的发生，发病率和致死率较高，其疾病进展与多种细胞因子关系密切。在肺炎早期，血中促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、-8等明显增加，而IL-32作为一种新发现的前炎性反应细胞因子，能诱导 TNF-α、IL-6和 IL-8等的产生，从而导致肺炎的发生发展。本文就IL-32在Kp肺炎发生发展中的作用及作用机制做一阐述。

1 Kp感染疾病进展与多种细胞因子关系密切

研究证实Kp肺炎时，炎性细胞过度激活，产生并释放大量细胞因子，如TNF-α、IL-1β、-6、-8 等，在肺炎发生、发展过程中起重要作用。IL-1β、-6、-8及TNF-α是重要的炎性生物标记，其与肺部炎症病理变化密切相关〔1〕。

2 IL-32的生物学特性及与炎症性疾病的关系

2.1IL-32的生物学特性 Kim等〔2〕鉴定并命名了IL-32。随后越来越多研究表明IL-32是一种前炎性反应细胞因子〔3，4〕，它和很多炎症性和自身免疫性疾病密切相关。IL-32主要由自然杀伤细胞、T细胞、上皮细胞及周围血中的单核细胞产生分泌。干扰素(IFN)-γ 能强烈诱导上皮细胞和单核细胞IL-32 的产生。IL-32 存在四种剪接变异体：α、β、γ 和δ〔4〕。其主要生物学特性：①诱导炎性细胞因子的产生:IL-32有促炎症因子的特性，可通过激活核因子(NF)-κB和P38MAPK途径产生诸如TNF-α、IL-1β、-6等细胞因子。这种特性表明IL-32可能在炎症反应放大效应中起重要作用〔4～7〕。IL-32还可诱导诸如IL-8和巨噬细胞炎症因子(MIP)-2CXC类趋化因子的产生，基于这些趋化因子的影响，IL-32有可能放大多形核粒细胞(PMNs)对病原微生物的吞噬和杀伤功能〔8〕。②促进炎症介质释放:IL-32是小鼠巨噬细胞和人血单个核细胞前列腺素雌二醇(E2)释放的强大诱导剂，前列腺素E2的释放是炎症的重要特征之一，IL-32通过促进前列腺素的释放，激活外周血单个核细胞中的花生四烯酸代谢〔9〕。将人IL-32γ注射至裸鼠的膝关节，可观察到关节肿胀，炎症细胞显著流入及软骨损伤。在TNF-α缺陷的小鼠中，未观察到IL-32所致的关节肿胀，炎症细胞的流入显著减少，但是黏蛋白丢失并不受影响，这提示IL-32的效应部分依赖于TNF-α。③参与调节自然杀伤细胞(NK)正常功能:研究证明NK功能障碍与IL-32调节不良有关，且对IL-2激活存在障碍〔10〕。

2.2IL-32受体与炎症性疾病的关系 Novick等〔11〕在一项针对IL-32受体的研究中分离鉴定出与IL-32α结合的蛋白是分子量为30 kD的蛋白酶(PR)3，也就是IL-32的受体。PR3受体作用不依赖于其酶的活性。在这之前对PR3的研究〔12〕已提示PR3是一种多功能的蛋白，可影响细胞的生长、分化和凋亡。PR3在细胞因子介导的炎症性疾病中发挥的作用主要依赖于其酶的活性，即PR3可活化PR活化受体(PAR)-2。在很多组织都发现了PAR-2参与炎症的病理作用。在PAR-2缺乏的小鼠和使用PAR-2拮抗剂的小鼠身上，人工诱导产生的关节炎症显著减轻。另外还有报道〔13〕PAR-2在气管炎症及传染性结肠炎中发挥重要作用。PR3通过活化PAR-2参与了炎症的发生。同时，PR3的活化与细胞因子诱导的炎症反应也有关系，在使用抗PR3的拮抗剂时，与可溶性PR3同时增加的还有一些前炎症反应细胞因子如IL-1和TNF，表明IL-32在炎症性疾病中发挥作用。

3 IL-32参与多种炎症性疾病的作用机制

目前的研究表明：IL-32主要作用是诱导TNF-α、IL-1β、-6和趋化因子的产生。IL-32与TNF-α密切相关并可促使与TNF-α相关的炎症疾病的恶化〔14〕。文献报道IL-32与类风湿关节炎(RA)、Crohn病(局限性肠炎)、结核病、获得性免疫缺陷综合征等炎症性疾病密切相关，IL-32的表达与红细胞沉降率、TNF-α、IL-1β和IL-8等炎症性因子密切相关〔6,14～18〕。

目前已发现IL-32能通过多条信号通路转导〔4，18〕。①NF-κB通路IL-32与相应受体结合激活NF-κB通路，影响多种细胞因子、黏附因子、免疫受体、急性时相蛋白、应激反应蛋白基因的转录。例如，IL-32以时间依赖性方式诱导Raw细胞中NF-κB抑制蛋白(I-κB)降解，激活NF-κB，通过NF-κB诱导IL-32的表达。②P38MAPK磷酸化通路:P38MAPK属于有丝分裂原蛋白激酶(MAPK)转导系统的一个亚族，是广泛存在于细胞质内的含有丝氨酸/苏氨酸残基的蛋白激酶，P38MAPK激活是炎症信号的关键转录分子。③半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)-1途径诱导细胞产生IL-32，刺激IL-1β和IL-6产生。

4 IL-32在呼吸道炎症反应中的作用及机制

4.1参与呼吸道炎症 IL-32在呼吸道炎症中有非常重要的作用。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以气道慢性炎症性改变为病理特征之一的常见病，Calabrese等〔20〕利用免疫组化技术研究了IL-32对COPD及病情发展的影响，结果表明，IL-32在COPD患者中表达增加。

4.2促进呼吸道炎症作用 IL-32在自然免疫反应及特殊免疫反应中都是一个重要的参与者。自然免疫反应作为呼吸道炎症中的一道抗炎症防线，IL-32可通过NF-κB、p38MAPK等诱导IL-1α、-1β、-2、-6、TNF-α、NF、巨噬细胞炎症蛋白2、活化蛋白-1和化学趋化因子等的活性。而呼吸道炎症反应中，最重要的炎症因子就是IL-6、-8、TNF-α、细胞黏附因子(ICAM)-1等〔21〕。文献报道，当IL-32的量减少大约80%时，ICAM-1、IL-1α、-6和IL-8的相关刺激产物将减少62%，表明IL-32是一个重要的促炎症因子〔20〕。研究发现，人血管内皮细胞中存在大量IL-32，通过NF-κB、促炎症因子TNF-α及IL-1β等可诱导IL-32的表达，而IL-32β可通过诱导血管黏附因子和细胞因子而使炎症在血管内播散，同时，IL-32可使炎症细胞在有活性的内皮细胞上聚集〔22，23〕。通过这种反馈，呼吸道炎症可从肺局部扩散到全肺，从轻度变为重度。并随着血液循环向全身播散，甚至导致全身炎症反应综合征。

5 目前存在的问题

综上，IL-32在Kp肺炎形成中起作用，但还有许多问题尚未解决：①Kp肺炎不同时期IL-32水平的变化和病情发展的关系；②在Kp肺炎中，IL-32是通过何种途径分泌并发挥作用的?这些问题还需进一步研究，如果弄清楚以上问题，IL-32就不仅仅可以作为Kp肺炎的治疗指标，还可以有效标记疾病进展〔20〕。

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