中药对调节性T细胞免疫调节功能的研究进展

苑 伟， 杨 慧， 傅颖珺*

（1.南昌大学 药学院， 江西 南昌 330006； 2.江西省医学科学研究院，江西 南昌 330006）

［综 述］

中药对调节性T细胞免疫调节功能的研究进展

苑 伟1， 杨 慧2， 傅颖珺1*

（1.南昌大学 药学院， 江西 南昌 330006； 2.江西省医学科学研究院，江西 南昌 330006）

目的 调节性 T细胞 （ Regulatory T cells， Treg） 是一类具有免疫调节功能的 T淋巴细胞亚群， 是抑制效应 T细胞和维持自身免疫耐受的重要机制之一。 许多传统中药通过对 Treg的影响发挥免疫调节作用， 主要表现为调节 Treg的数量和功能， 以及调控转录因子 Foxp3 和细胞因子 IL-10、 TGF-β等的表达。 经查阅国内外相关文献， 本文对以不同方式影响 Treg来发挥免疫调节作用的单味中药和复方作一综述， 希望能促进中药在免疫调节方面的研究。

中药； Treg； 免疫调节

近年来随着免疫学研究的发展，调节性T细胞的概念逐渐被人们认识，其在免疫性疾病的发生发展中起重要作用，不仅参与抑制自身反应性T细胞，同时参与维持外周耐受。 研究发现， Treg数量失衡或功能紊乱均可导致各种免疫性疾病的发生［1］， 因此对 Treg的研究已成为现在医药学研究的热点。中药具有药效长、药性温和、毒副作用小且较少出现耐药性等特点，国内外研究表明，其可以通过多种途径参与机体免疫调节。 本文从影响 Treg的角度， 对具有免疫调节作用的相关中药做一归纳总结，以期为今后中药的临床研究提供帮助。

1 Treg

1.1 Treg的发育分化 Treg是具有独立功能的 T细胞亚群， 包括天然 Treg和 诱 导性 Treg［2］。 天然产 生 的 CD4+CD25+Treg来源于胸腺， 其表面持续性表达 CD25、 CTLA-4、 GITR等膜分子。 诱导性的 Treg如 Tr1、 Th3 等， 由外周成熟 CD4+CD25-T细胞受到特异性抗原或细胞因子刺激转化而来， 同样能够抑制体外 CD4+T细胞的增值和体内免疫应答， 通过高表达细胞因子 IL-10、 TGF-β间接发挥抑制作用［3］。 叉头状螺旋转录因子 Foxp3 是 CD4+CD25+Treg的特异性标 记 分 子， 在 Treg内 高 表 达， 与 其 分 化 发 育 密 切相关［4］。

1.2 Treg的功能及表型 Treg能抑制免疫系统对抗原产生过强的免疫应答来维持机体的免疫平衡，在防止自身免疫疾病、抗移植物排斥以及肿瘤免疫等方面发挥巨大作用，具有免疫抑制性和免疫无能性两大特性［5］。 其免疫抑制性是指通过细胞接触 和 分泌多种 抑 制 性细胞因 子 （ IL-10、TGF-β等）， 强有力地抑制效应性 CD4+和 CD8+T细胞的活化增殖， 抑制 IL-2 基因的转录和表达， 下调树突状细胞表面共刺激分子的表达和抗原递呈能力等；其免疫无能性是指在高浓度 IL-2 以及特异性抗原等刺激下可以使 CD4+T细胞增生而不能使 Treg增生， 也不分泌 IL-2。

细胞特异性核转录因子 Foxp3 与 Treg功能密切相关，是 CD4+CD25-T细胞转变成 CD4+CD25+Treg细胞的标志。研究发现， 用病毒载体携带 Foxp3 基因转染 CD4+CD25-T细胞后， 可产生与 CD4+CD25+Treg相同的功能及表型［6］。Foxp3 基因突变或缺陷会引发多种免疫性疾病， 人类缺陷Foxp3 基因可引起 X-连锁自身免疫性疾病 （ IPEX）， 而缺陷型小鼠则会导致表型突变或早亡［2，7］， 因此没有 Foxp3 就没有 Treg， Foxp3 是 Treg发育的一个重要开关。 细胞毒淋巴细胞相关抗原-4 （ CTLA-4） 是 T细胞表面重要的膜分子， Treg活 化 后 CTLA-4 高 表 达， 传 递 抑 制 信 号， 促 进Th1/Th2 的分化偏移， 抑制树突状细胞活化成熟， 从而诱导免疫耐受［8］。 CD28 和 CTLA-4 是一对具有正负调节功能的共刺激分子， 具有相同的配体 B7 分子。 CTLA-4 能竞争性的结合抗原递呈细胞上的 B7分子， 产生强烈的抑制信号， 阻断 CD28 介导的激活 T细胞的共刺激信号， 终止 T细胞增值从而发挥抑制效应［9］。 CD127 与 IL-7R的 α链相当， 为 Treg膜表面的特征性表型。 小鼠 Treg内 CD127 表达水平的变化依赖于它们的位置和活化状态，其表达下调与Foxp3 的上 调一 致。 CD127low是 Treg表面 抗 原 标 志 物， 而Foxp3 呈胞内表达， 因此可用 CD127 取代 Foxp3 作为阳性标志物纯化 Treg， 获得高纯度的 Treg细胞。 这样可避免检测过程中细胞的损伤， 不影响细胞活性［10-11］。

1.3 Treg的作用机制 Treg发挥免疫调节作用的机制主要有细胞间直接接触和分泌抑制性细胞因子。 当 CD4+CD25+Treg与 T细胞接触培养时， 活化的 Treg抑制 CD4+和 CD8+T细胞 IL-2 基因的转录和表达， 从而抑制 T细胞的活化增值［12］。 当细胞脱离接触但共享培养环境时亦可通过分泌抑制性细 胞 因 子 发 挥 作 用。 Tr1 分 泌 的 IL-10， Th3 分 泌 的TGF-β是免疫细胞功能上相互联络的重要因素之一， 其可能是通过调节 Th1/Th2 T细胞的平衡来控制自身反应性 T细胞， 或者直接抑制效应性 T细胞［13］。 IL-10 又称细胞因子合成抑制因子，能作用于树突状细胞，使与之接触的T细胞无能， 并能使 Th0 细胞向 Th2 细胞分化， 使机体的细胞免疫功能减弱。 TGF-β信号转导途径可能与 Treg的产生有关，通过主动调节方式抑制体内潜在的T细胞活化与增殖， 促进其分泌免疫抑制性细胞因子， 维持免疫平衡［2，14］。因此 Treg是机体极为重要的免疫细胞， 不仅参与细胞免疫，还具有免疫调节功能，在不同环境影响下，能通过不同的机制发挥免疫抑制作用。现代研究证明一些单味中药及复方在 Treg的免疫调节中发挥重要作用。

2 影响 Treg 的中药

2.1 上调 Treg 研究发现， 一些中药可以通过激活 Treg，进而上调 Foxp3 基因的表达； 减弱树突状细胞功能， 抑制T细胞活化； 降低促炎因子 IL-17、 IL-6 的 表达， 促进抑炎因子 IL-10、 TGF-β的分泌等， 来增强 Treg功能， 有效调节Th17/Treg的分化平衡， 从而抑制机体过度免疫反应， 维持内环境稳定。

2.1.1 雷公藤 雷公藤根的粗提制剂雷公藤多苷具有免疫抑制活性成分，高浓度雷公藤多苷可在人体内非特异地诱导活化T细胞凋亡，发挥免疫抑制作用，可见雷公藤多苷与 Treg有类似功能。 罗育武等［15］研究推测， 雷公藤多苷可抑制树突状细胞， 使其抗原处理、 呈递和激活 Th细胞的功能受限； 而活化的 Treg比例增高， 通过接触抑制和分泌抑制性细胞因子的方式对抗原特异性T细胞介导的免疫应答进行调节，从而抑制T细胞活化和增殖，促进活化T细胞的凋亡。研究表明雷公藤多苷片能使佐剂性关节炎大鼠的Foxp3 蛋白染色指数、 蛋白积分光密度值、 Foxp3 mRNA的表达增多， 推测雷公藤多苷片能够有效调节 Treg、 Foxp3 的表达［16］。

2.1.2 黄芩汤 黄芩汤由黄芩、 白芍、 大枣、 炙甘草四味药组成， 黄芩苷可活化 CD4 和 CD8 T细胞亚群而增强免疫功能。 Th17 细胞参与自身免疫性疾病的发生， 分泌多种促炎因子。 黄芩汤能通过有效降低促炎因子 IL-17、 IL-6 的浓度， 提高 IL-10 和 TGF-β的浓度， 以及增强 Foxp3 的表达， 来调节 Th17/Treg分化平衡， 从而增强细胞免疫自稳，减轻肠道黏膜自身免疫反应， 缓解结肠炎［17］。

2.1.3 溃克灵 溃克灵主要含有猴头菌， 黄连， 苍术等成分，具有良好的黏膜保护以及免疫调节作用。研究发现，Treg数量减少、 IL-10 分泌水平降低参与了结肠炎的发病，提示中药溃克灵可能通过提高外周血 Treg数， 诱导分泌更多 IL-10 减轻炎症反应， 增强细胞免疫抑制功能［18］。 实验证实，中药溃克灵对结肠炎的治疗作用可能是由于上调Foxp3、 下调 CD4+、 CD8+， 抑制促炎促进抗炎等机制而发挥免疫调节作用的［19］。

2.1.4 黄连解毒汤 黄连解毒汤由黄连、 黄柏、 黄芩、 栀子按比例煎煮，具有抗炎、抗内毒素、抗肿瘤等作用。李国强等［20］发现该方剂治疗动脉粥样硬化大鼠可能是由于上调转录因子 Foxp3， 使其通过某种机制调控诱导患者外周血 Treg的增殖， 并增强 Treg对自身免疫系统的抑制功能以及减弱对病理性 CD4+、 CD8+的激活， 进而导致 Th1/Th2淋巴细胞比例失衡，最终使动脉粥样硬化斑块的不稳定性增加［21］， 以达到疗效。

2.1.5 其他 补肾健脾中药以补肾固冲丸为基础， 可增强母胎保护性免疫功能，调节内分泌，对妊娠细胞因子有重要影响。用该法安胎后，原因不明复发性流产患者血中Treg数量较治疗前明显升高， 推测补肾健脾中药提高外周血 Treg数， 可能参与了母胎的免疫调控， 激活母体 Treg，增强母体保护性免疫， 维持妊娠［22］。 淫羊藿、 巴戟天、 补骨脂是传统的补肾温阳中药，可调节机体免疫功能，并通过诱导 Foxp3 mRNA的表达与活化， 增加 IL-10， TGF-β水平等机制来达到减轻哮喘炎症的作 用［23-24］。 中药灌肠 1 号由白头翁、青黛、秦皮等组成，具有清热燥湿，泻火解毒之功效， 能有效调控 Treg数量和功能增加， 抑制过度的免疫反应，调节机体免疫平衡，维持机体内环境的相对稳定［25-26］。 中药合剂扶正清瘿方 是由黄芪、 板蓝根、 黄芩等水煎而成， 能显著促进自身免疫性甲状腺炎大鼠 Foxp3+T淋巴细胞的增殖， 可能是扶正药物中具有提升 Foxp3+T淋巴细胞的物质，但需要清瘿方中的某些成分以提高疗效［27］。 椒蒿属被子植物， 具有花椒气味， 多年草本生， 研究发现椒蒿能使自身免疫性睾丸炎小鼠 Treg百分比提高，可能对疾病起到有益作用［28］。

2.2 下调 Treg 还有一些中药可以通过减少 Treg数量，降低 Foxp3 基因表达， 以及改变 T细胞和 Treg相关细胞因子的多少， 来减弱 Treg的功能， 调节 Th1/Th2 的平衡， 从而增强机体免疫和抗感染能力。

2.2.1 参芪扶正注射液 参芪扶正注射液是以党参和黄芪为主要成分配制而成的静脉注射液，可整体性提高机体的免疫功能。研究发现，用该方剂治疗急性白血病患者，其对 Treg的生长和凋亡无明显影响。 表明其能有效发挥免疫调节作用，又不会使体内T细胞亚群发生明显偏移。该方使 Treg分泌 IL-10 明显减少， 降低 IL-10 对 T细胞的抑制作用，增强细胞免疫功能。此外，参芪扶正注射液还可通过降低 Foxp3 的表达而减弱 Treg的功能， 从而减弱了 Treg对机体免疫的抑制作用， 增强患者的免疫功能［29-30］。

2.2.2 玉屏风散 玉屏风散由黄芪、 白术、 防风组成， 具有扶正固本，抗细菌黏附，以及良好的免疫调节作用。曾广仙等［31］观察发现小鼠创伤后 Treg比例明显升高， CD4+CD25-、 CD4-CD25+细胞比例明显降低， 而口服加味玉屏风散对创伤小鼠外周血及脾细胞悬液中 Treg增加具有明显的抑制作用。 说明加味玉屏风散可以通过抑制 Treg活化来纠正创伤所致的细胞免疫受抑状态。

2.2.3 益气活血方 益气活血方是由黄芪和苏木组成， 黄芪是益气类中药， 苏木是活血类中药。 Treg比例增高以及相关细胞因子表达上调，可抑制机体产生有效的抗肿瘤免疫应答。 而益气活血方有较好的下调 Treg表达、 下调 TGF-β和 IL-10 分泌水 平 的作用［32-33］。 提 示 其 作 用 机 制 可 能 是通过调控 Treg及其相关细胞因子分泌水平， 来改善体内存在的免疫耐受状态。

2.2.4 肺岩宁方 肺岩宁方是由生黄芪、 女贞子、 干蟾皮等组成，方剂中有多味中药具有调节免疫功能的作用。Treg不仅能抑制自身免疫性疾病的发生， 还可能参与肿瘤免疫的调节， 因此肺岩宁方对 Treg也可能有影响。 张铭等［34］观察了该方剂对晚期非小细胞肺癌患者血清中 Treg的作用， 结果显示该方可以提高患者 CD3、 CD4 及 NK细胞的体内活性， 同时显著降低 Treg水平， 说明该方能够明显改善患者细胞免疫功能，这可能是肺岩宁方抑制肿瘤生长以及抗侵袭转移的作用机制之一。 郭净等［35］建立小鼠 Lewis肺癌细胞移植瘤模型亦研究发现， 肺岩宁方可能是通过下调 Treg以及 Foxp3 mRNA表达， 增强机体的抗肿瘤免疫应答，进而发挥抑瘤作用。

2.2.5 补肾方 补肾固表方是由补骨脂、 黄芪、 生白术等组成。 周亚兵等［36］发现反复呼吸道感染小鼠的症状可由补肾固表方缓解， 其模型组 Treg水平明显高于正常组， 而药物组则显著降低。 推测补肾固表方干预能降低 Treg水平及免疫抑制功能， 影响 Th1/Th2 平衡， 增强效应 T细胞向Th1 的极化， 从而强化获得性免疫应答。 补肾活血方由龟板、 熟地黄、 补骨脂、 当归等组成。 陈鹏等［37］观察发现该方用于多发性骨髓瘤可以降低 Treg数量， 提高患者的肿瘤免疫功能和机体抗感染能力。

2.2.6 其他 艾迪注射液是由去甲斑蝥素、 刺五加多糖、黄芪皂苷等制成的中药制剂， 治疗肺癌患者后外周血 Treg表达水平明显下降， 从而改善细胞免疫状态［38］。 健脾护齿方由黄芪、人参、当归等组成，具有升阳益气之功效，对Treg免疫抑制功能的影响主要是通过下调 Foxp3 基因的表达进而有效增强免疫， 促使机体的免疫抑制功能恢复正常［39］。

2.3 双向调节 Treg 某些中药由于处于不同机体环境， 或使用不同剂量， 能向上或向下相应调节 Treg数量， Foxp3表达以及相关细胞因子的分泌等， 来双向调节 Treg功能，最终使机体达到免疫稳态。

2.3.1 黄芪 中药黄芪具有抗病毒、 抗氧化、 以及免疫调节等作用。而不同剂量的黄芪对免疫功能有不同的影响，其免疫调节作用是双向的。大剂量黄芪本身作为一种免疫调节剂， 可抑制自身反应性 T细胞的增殖和分化及 IL-2 分泌，上调 Treg及 Foxp3 的活性， Treg又反过来抑制效应性 T细胞增殖和某些细胞因子的分泌， 同时提高 IL-10 的水平， 降低IL-6 水平［40-41］， 发挥免疫抑制功能。 黄芪除了可以通过提高Treg拮抗移植排斥反应外， 在创伤或心理应激后的小鼠模型中， 黄芪多糖亦可使免疫功能受到抑制小鼠的 Treg水平降低， 从而增强机体免疫力［42］。 因此， 黄芪对 Treg的调节作用是双向的，但其具体机制还需进一步的研究。

2.3.2 左归丸 左归丸由地黄、 枸杞、 山药等组成， 主要功效为滋阴补肾， 免疫抑制等作用。 有研究发现， 0.88 g/kg剂量左归丸对小鼠脾脏 Treg亚群及相关细胞因子的表达没有显著影响； 1.54 g/kg剂量左归丸可明显上调 Treg亚群比例， 提高 Treg特异性胞内信号 Foxp3 及相关细胞因子 IL-10、TGF-β的转录水平； 2.2 g/kg剂量左归丸可显著降低 Treg的百分比， 对 Foxp3、 IL-10、 TGF-β的表达均有明显的抑制作用。 因而认为左归丸对 Treg亚群具有双向免疫调节作用，这种双向调节效应与左归丸应用的剂量大小密切相关［43］。

3 结语

综上所述， Treg是近年发现的一种具有免疫调节功能的细胞群体，不仅能抑制自身免疫性疾病发生，还可能参与肿瘤免疫调节以及移植免疫耐受。 当 Treg数量或功能变化以及细胞因子 IL-10、 TGF-β和转录因子 Foxp3 等的表达异常，均可能导致免疫性疾病的发生。而传统中药具有多效性、多靶点以及毒副作用小等特点，蕴含着巨大的开发利用价值，但由于其成分复杂、作用机制不明确、质量难以控制等限制了其在临床中的广泛应用。目前，已经发现大量具有增强和调节免疫的传统中药，但对其作用机制还有待深入研究。本研究综述了有关中药通过不同途径对Treg免疫调节作用的影响， 如调节 Treg数量或功能， 上调或下调相关因子 Foxp3、 IL-10、 TGF-β的表达等， 发挥免疫调节作用。随着免疫学的发展以及对中药免疫调节作用的研究，能够加深人们对中药在治疗免疫疾病方面的认识和应用，并为人类健康做出更大贡献。

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R285.5

： A

： 1001-1528（2014）05-1041-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.05.034

2013-06-18

国家自然科学基金 （81060354）； 江西省科技支撑计划项目 （2013）

苑 伟 （1987—）， 女， 硕士， 研究方向： 连翘酯苷 A的免疫调节作用。 Tel： 15979096228， E-mail： yuanwei909@126.com

*通信作者： 傅颖珺 （1969—） ， 女， 教授， 研究方向： 连翘的抗内毒素作用。 Tel： 13576109668， E-mail： fuyingjun123@126.com