细胞直接重编程——治疗糖尿病的新技术*

任丽伟， 杨晓菲， 李富荣

(暨南大学第二临床医学院，深圳市人民医院干细胞与细胞治疗重点实验室，广东 深圳 518020)

·综 述·

细胞直接重编程
——治疗糖尿病的新技术*

任丽伟， 杨晓菲， 李富荣△

(暨南大学第二临床医学院，深圳市人民医院干细胞与细胞治疗重点实验室，广东 深圳 518020)

糖尿病是一类伴有不同程度胰岛素分泌缺乏或胰岛功能障碍的代谢性疾病。已成为继心血管病和肿瘤之后严重危害人类健康的第三大慢性疾病和全球第五大致死疾病。其目前的治疗方法主要是长期服用药物和注射胰岛素，没有根治手段。糖尿病患者的血管、神经等长期受血糖水平波动变化的影响产生一系列的病理变化，其中发病率最高的并发症为白内障、神经系统病变和背景性视网膜病变，给众多患者的生活、工作带来极大的困扰，所以寻找治愈糖尿病的新方法成为一件亟待解决的难题。胰岛细胞替代治疗和再生治疗或将成为未来治愈糖尿病的有效途径之一[1]，但由于胰岛供体缺乏，免疫排斥反应,以及各种干细胞[2-3]向胰岛β细胞的转分化效率低、成熟度差和致瘤风险等问题无法在临床推广和应用。近来，新发展的细胞直接重编程(cell direct reprogramming)技术，可将一种终末分化细胞直接转变为另一种终末分化的细胞，不需要经过将成体细胞重编程为胚胎样干细胞、再由胚胎样干细胞分化为另一种终末分化细胞，避免了操作的复杂性，细胞免疫排斥反应以及伦理学和法律问题等。可以将体内富裕细胞直接重编程为胰岛β细胞，为糖尿病患者提供缺失的胰岛β细胞[4]。它有可能成为治疗或治愈糖尿病的新方法。下面将围绕体细胞直接重编程为胰岛β细胞研究进展做一综述。

1 细胞直接重编程技术与原理

细胞直接重编程是将一种已分化的细胞不经过去分化与再分化过程直接转分化为另一种细胞。重编程包括两个方面的内容：一是转决定——是多/双潜能细胞向目的细胞的分化，这种细胞在正常生理条件下不具有分化为目的细胞的能力[5]；二是转分化(即直接重编程)——一种终末分化的体细胞向另外一种终末分化体细胞的转化。重编程应用各种手段影响基因的表达，实现细胞类型的转变，使细胞表现出目的细胞的功能[6]。

已分化的体细胞含有生物个体生长发育的全部基因，而组织细胞生长分化的过程即是不同基因的选择性表达过程。细胞直接重编程也是一个基因选择性表达的过程，在直接重编程中最关键的诱导因素是转录因子。转录因子(transcription factor)是一群能与基因5’端上游特定序列专一性结合，从而保证目的基因在正确位置表达蛋白质分子。特定的转录因子与沉默的特定基因结合，干扰原有的基因表达谱表达目的基因，即完成了重编程过程。此过程获得了特殊功能的细胞，就可以对相关细胞损伤和功能缺失类疾病进行补充。细胞直接重编程作为再生医学的分支，可通过对体内细胞直接重编程应用于临床疾病治疗[7]。

2 体细胞直接重编程为胰岛β细胞

2.1 胰腺其它细胞直接重编程为胰岛β细胞 胰腺中β细胞外的其它细胞应该是与β细胞同源性最接近的群体，它们之间具有更多相同的表观遗传特点[2]，并且与β细胞有着相似的周围环境，利于重编的β细胞功能的激发。胰十二指肠同源盒1(pancreatic and duodenal homeobox factor 1, Pdx1)作为胰腺分化的第一个转录因子，在β细胞中高表达，在胰腺外分泌细胞中低表达，却未在α细胞中表达[8]。Zhou等[9]利用腺病毒在胰腺细胞中优先感染外分泌细胞，而不是α细胞等内分泌细胞这一现象，将装有转录因子的腺病毒直接注入小鼠胰腺，获得外分泌细胞向β细胞直接重编程的最佳转录因子组合——Pdx1+ 神经元素3(neurogenin 3, Ngn3)+肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物A(v-maf musculoaponeurotic fibrosareoma oncogene homologue A, MafA)。形成的胰岛素分泌细胞散落在外分泌细胞间，其形态、超微结构和基因表达均与正常β细胞相似。重编的胰岛素分泌细胞周围有新血管形成，如此一来，分泌的胰岛素就可迅速进入血液循环并运送至全身而发挥作用，降低血糖水平。但是几乎所有被标记的重编β细胞兼具备外分泌细胞的特征。2012年，Akinci等[10]选择AR42j-B13 的外分泌细胞系为对象做体外实验，同样利用转录因子Pdx1、 Ngn3和MafA的组合同时转染，之后外分泌细胞系特性消失，细胞停止分裂并出现形态扁平的变化。直接重编程后的细胞基因表达也发生改变，外分泌细胞有关的基因表达受到抑制，而内分泌的胰岛素基因表达上调。分泌的胰岛素可逆转高血糖水平，但其分泌不具葡萄糖刺激性。但是，若细胞以恒定速率分泌胰岛素，机体将存在高糖不降或低血糖的风险。另外，直接重编程的胰岛素分泌细胞成熟度很低，胰岛β细胞的其它重要基因，如葡萄糖转运载体-2(glucose transporter-2, Glut2)和形成 ATP敏感性钾通道-KATP通道中心通透孔的亚基-kir6.2未能表达，并且其在体内诱导的胰岛素分泌细胞的形态似外分泌细胞。之后，Lima等[11]分离人体胰岛外分泌细胞并在体外培养，发现其迅速去分化为单层间质细胞，将Pdx1、Ngn3、MafA和配对盒基因4(paired box gene，Pax4)等4种转录因子导入该细胞，获得了分泌胰高血糖素的α样细胞。为获得β样细胞，他们将分离的人体外分泌细胞在无血清培养基中培养，并向其中加入上皮向间质转化的抑制剂——Rho相关类激酶和转化生长因子-β1抑制剂，最终获得了葡萄糖敏感的胰岛素分泌细胞。该细胞经肾包膜下移植入非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷(nonobese diabetic/severe combined immunodeficiency disease, NOD/SCID)小鼠后缓解了血糖水平，有一定的治疗效果。 Lee等[12]特异性地将人体胰岛外分泌细胞中的导管细胞分离出来，证明其可直接重编程为β样细胞，并找到了比Pdx1+Ngn3+MafA更高效率的转录因子组合——Pdx1、Ngn3、MafA和配对盒6(paired box gene 6，Pax6)。

Al-Hasani等[13]构建转基因小鼠使Pax4在胰岛α细胞中表达，获得了过度增生的胰岛β细胞团，并且胰岛内的其它内分泌细胞(α细胞、D细胞等)数量均有一定程度的增加。在胰腺的正常胚胎发育过程中，胰腺内分泌细胞的分化不是同时发生的，α细胞的分化要先于β细胞[14-15]。他们发现Pax4在α细胞中的错误表达，使其转变为β细胞，并且激活了整个胰腺内分泌细胞的再生，并对β细胞的再生过程作了详细的研究。Pax4在α细胞中的异位表达动员导管内皮前体细胞重新表达Ngn3，Ngn3调节小鼠的上皮间质转化，导管内皮细胞随之增殖分化为α细胞，α细胞之后转化为β细胞。这一过程与胚胎胰腺的发育一致。并且此增殖过程可被多次诱导。Xiao等[16]激活胰腺导管细胞中Ngn3的表达，却没有出现导管细胞向β细胞的转化。

调节人体血糖的胰岛内分泌细胞不仅包括β细胞，α和δ细胞也在糖代谢的过程中起重要作用。若是糖尿病的治疗只考虑到降糖激素而忽略了升糖激素，其结果得不偿失。Li等[17]应用以胰腺腺泡细胞为靶细胞的腺病毒，将Pdx1、Ngn3和MafA三个转录因子按照不同组合转染腺泡细胞。Pdx1+Ngn3+MafA组获得了经腺泡细胞转化而来的β样细胞，Ngn3+MafA组获得了α样和δ样特殊分化的2种细胞，而单独的转录因子Ngn3将腺泡细胞转化为δ样细胞。这就强调了Ngn3在建立胰岛内分泌状态及其独自提高δ细胞特殊分化的的重要作用。所以在进行重编程的过程中应着重强调各个转录因子发挥作用的时间及顺序，以获得在正常胰岛环境中的β细胞，稳定血糖。

Akinci等[10]还对直接重编程细胞的染色质进行研究，证明Pdx1、 前胰岛素原1(preproinsulin 1, Ins1)和Ins2基因启动子组蛋白尾部的修饰与基因活性具有直接关系，直接重编后的细胞Ins1启动子的DNA CpG岛的甲基化减少。Bramswig等[18]也发现胰岛α细胞和β细胞在组蛋白修饰上的差别——绝大部分α细胞中组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化修饰(histone H3 lysine 4 trimethylation, H3K4me3) 和组蛋白H3第27位赖氨酸上三甲基化(histone H3 lysine 27 trimethylation, H3K27me3) 同时存在，而β细胞一般只有其中一种形式，即H3K4me3 或H3K27me3。H3K4me3通常与基因的激活有关，H3K27me3则与转录抑制有关。这2个标记出现在同一个基因上时被称为二价标记，它多出现在多潜能、未分化的细胞。那么就表明α细胞的分化程度比β细胞低。这与在胚胎的发育过程中，α细胞的分化先于β细胞是一致的[14]。Pdx1的表达在α细胞中存在H3K27me3的这一抑制信号，将H3K27me3抑制则Pdx1得到激活,通过表观遗传的可塑性应用组蛋白甲基化抑制剂将α细胞直接重编为β样细胞。

另外，甲状腺激素可与核内受体结合以调控依赖配基的转录因子，进而增强或减弱基因的表达，甲状腺激素受体α(thyroid hormone receptor α,TRα)对β细胞团的增殖起着重要作用，可以让胰岛恢复功能[19]。实验使用L-3,5,3-三碘甲状腺氨酸处理腺泡细胞，增强TRα与磷酸肌醇3激酶的亚基——P85α的联合，促进蛋白激酶B的活化，激活Pdx1、Ngn3、MafA在腺泡细胞的表达，而降低外分泌细胞基因表达，上调内分泌细胞基因表达。这在一定程度上说明了机体内的代谢物质或器官是相互作用的，对于糖尿病的临床治疗具有指导作用。

2.2 肝细胞直接重编程为胰岛β细胞 肝脏和胰腺同来源于腹侧内胚层的双潜能细胞，肝细胞和胰腺细胞之间可以相互转化，并且认为胰腺组织中有类似肝卵圆细胞存在，而这种细胞可以通过移植而转分化为功能性肝细胞[4]。肝脏和胰腺在功能上也是相互联系，尤其是在糖代谢方面[8]。那么肝脏与胰腺的同源性和肝脏细胞向胰岛β细胞的转化就有据可依。在体外实现肝细胞向胰岛β细胞的直接重编程不仅需要特定的转录因子，而且对细胞培养的微环境有特殊要求。最适的微环境和合适的转录因子都是直接重编程成功的关键。在转录因子水平，是Pdx1启动了胰腺在早期前肠阶段的分化，将胰腺与十二指肠、肝脏和胆管分开[20]。Cao等[21]将大鼠的肝细胞系细胞中转染Pdx1-VP16获得胰腺内分泌祖细胞，经实验对比发现了在体外获取具有功能的胰岛素分泌细胞的一个必要微环境——高糖培养基。转录因子Pax4具有促进Pdx1表达上调的作用，并提高转分化细胞的葡萄糖刺激性[22]，促胰岛素分泌肽-4与胰高血糖素样肽1有53%的同源性，亦可强化Pdx1的作用[23]。高糖培养基作为向β细胞转化的促进因子，恰好模拟了2型糖尿病发生发展中由于胰岛素抵抗引起的胰岛素分泌增多的代偿过程。

对于肝脏细胞进一步直接重编程为胰岛β细胞而非胰腺外分泌细胞，Yechoor等[24]发现只用Ngn3就足以将肝脏前体细胞直接重编程功能完整的β细胞：(1)可逆转高血糖; (2)葡萄糖刺激性的胰岛素分泌;(3)具有β细胞的特异性转录;(4)具有胰岛的特异性转录级联;(5)分泌胰岛的4种激素；(6)不能将肝细胞完全直接重编程为成熟的胰岛β细胞。在体内肝脏的卵原细胞也仅仅在Ngn3单独的转录因子作用下获得了功能较为完整β细胞，并可长时间逆转糖尿病小鼠的血糖[25]。Limbert等[26]对骨髓间充质干细胞的实验也说明单独依靠Ngn3就足以启动与β细胞系有关的最主要的基因如Pdx1的表达。

Hickey等[27]将分化程度高且相对丰富的胆囊细胞进行直接重编程，应用Pdx1、MafA和Ngn3三者组合的转录因子进行转染。细胞经转染2 d后即表达胰岛素和其它与β细胞相关的基因和蛋白。但是结果不理想，直接重编程的细胞不成熟。其多种内分泌激素的分泌，不受葡萄糖的刺激。将其移植入糖尿病小鼠体内发现移植部位有胰岛素分泌细胞，但没有降糖作用。RNA测序结果显示诱导后的细胞跟正常胰岛细胞相比，上千个基因表达存在差异，但胆囊的上皮细胞相对成纤维细胞更容易直接重编程成胰岛β细胞。

Banga等[28]用另一种Pdx1、Ngn3和MafA的转录因子组合，通过小鼠的尾静脉注入体内，仅在肝脏出现胰岛素分泌细胞。重编的胰岛素分泌细胞形态为离散的导管细胞，经分离检测后发现其均为Y染色体性别决定区域相关的高速泳动族框因子9 [SRY (sex determining region Y) box 9，SOX9]阳性细胞。而SOX9+细胞起源于导管细胞发展的平台期,是导管时期的早期细胞，并且自出生以后只在小导管中表达，在大导管中无表达。直接重编程的胰岛β细胞有一定的成熟度(β细胞相应的标志——胰岛素分泌颗粒、C-肽、葡萄糖刺激的胰岛素分泌等)，并与周围的小血管联系将分泌的胰岛素注入血流，但胰岛素的分泌量不足以使血糖恢复正常水平，还具有其它细胞的特征[导管样形态、细胞角蛋白19(cytokeratin,CK19)阳性、上皮性钙黏附蛋白(epithelium cadherin，E-cadherin)阳性、分泌胰高血糖素等]。由于不同的转录因子作用在细胞分化的不同时段，Berneman-Zeitouni等[29]按照Pdx1、Pax4、MafA的顺序，3种转录因子隔天转染1个，获得了比同时转染更高的直接重编程效率。另外，NK6 同源框1作为成熟β细胞中表达的转录因子，可以激活Ngn3和Isl-1等β细胞的标志，还可以促进Pdx1直接重编程肝细胞为β细胞的成熟，或许对直接重编程β细胞的成熟具有关键作用[30]。

但是，肝脏本身也是机体摄取、储存、合成和代谢葡萄糖的主要场所，在机体糖代谢中起着重要的作用，若是肝脏损伤亦会影响糖代谢或是导致肝性糖尿病。所以在体内对肝脏直接重编程β细胞实验，结果显示对肝脏没有明显损伤[28]，但仍需考虑对肝脏细胞是否存在损伤。

2.3 其它细胞直接重编程为β细胞 肝胆细胞和胰腺细胞都在胚胎发育的过程来源于内胚层，它们之间的重编程属于同一胚层之间的转化。那么，是否存在跨胚层重编程的可能性呢？

Mauda-Havakuk等[31]完成了这种设想，将属外胚层细胞的角质细胞直接重编程为β细胞。Pdx1作为向β细胞方向转化的转录因子转染角质细胞，获得了胰岛素分泌细胞，转化效率为12.6%左右。直接重编程的细胞不仅分泌胰岛素还分泌胰岛其它内分泌激素——胰高血糖素、生长抑素，未有外分泌基因(淀粉酶)、肝脏基因——乙醇脱氢酶1b(alcohol dehydrogenase 1 b， ADH1b)和甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)的表达。 Pdx1将角质细胞向胰岛素分泌细胞的重编程还诱导出了内胚层的标志基因SOX17和GATA结合蛋白4(GATA binding protein 4,GATA4)的表达。

由于β细胞胰岛素基因的组蛋白都是高度乙酰化并且比胰岛中的其它细胞基因的甲基化程度低。Katz等[32]联合Pdx1和罗咪酯肽(组蛋白脱乙酰酶抑制剂)、5-氮杂胞苷(不能被甲基化的胞嘧啶核苷类似物)，将人皮肤纤维母细胞重编为胰岛素、胰高血糖素分泌细胞。该细胞胰岛素的分泌受葡萄糖的刺激，移植到糖尿病小鼠体内可降低其血糖。

3 展望

细胞直接重编程作为再生医学的新兴分支，用于细胞治疗糖尿病等细胞不可逆性损伤疾病，展现出其独特的优势。直接重编程的细胞来源丰富，不仅可在同胚层的体细胞间进行转化，还可以进行跨胚层转化;另外，直接重编程的过程省却了干细胞的环节，既规避了医学伦理问题，又缩短去分化及再分化的复杂操作步骤与时间，还降低这一过程中畸胎瘤的发生；此外，若用于治疗的重编细胞来源于自身细胞，就可避免免疫排斥反应，不用再像器官移植患者一样长期服用免疫抑制剂。不同类型的糖尿病都是胰岛素分泌不足(相对缺乏或者是绝对缺乏)所致，所以若是在体内经直接重编程技术形成具有生理性胰分泌模式的胰岛素分泌细胞，其胰岛素的分泌受到体内环境的反馈调节，稳定血糖在正常水平，那么，将可能治愈糖尿病。从此，糖尿病患者摆脱对胰岛素注射的依赖和血糖大幅波动产生的各种并发症，直接重编成技术可成为糖尿病治疗的最有效手段。但是，目前重编仍有许多问题需要解决。首先，体细胞向β细胞的转化效率较低，约20%左右；其次，重编程的β细胞的成熟度低，其表达多种细胞的标志基因，表达谱会介于重编细胞和β细胞之间。解决以上2个问题，必须从以下方面着手：选择合适的体细胞来源，筛选合适的转录因子及组合，加强表观遗传的修饰和探索最适的重编程环境；另外，在直接重编程获得β细胞同时，还需考虑血糖调控的α细胞，防止低血糖的发生。重编的β细胞在1型糖尿病患者是否仍旧会受到自身免疫损伤破坏也需要证明[33]，以防止重编治疗失败。细胞直接重编程作为刚刚起步的新学科，有很多问题需要解决，但是，直接重编程给糖尿病等正常细胞缺乏、损伤性疾病的治疗带来曙光，成为新型的疾病治疗策略。

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Cell direct reprogramming: a new technique for treating diabetes

REN Li-wei, YANG Xiao-fei, LI Fu-Rong

(TheKeyLaboratoryofStemCellandCellularTherapy,TheSecondClinicalMedicalCollege,ShenzhenPeople’sHospital,JinanUniversity,Shenzhen518020,China.E-mail:frli62@163.com)

Diabetes is characterized by an absolute or relative deficiency in β-cell mass, which cannot be reversed with existing therapeutic strategies. The restoration of the endogenous islet β-cells can stabilize the level of blood glucose. The islet β-cells can be obtained from the directional differentiation of stem cells, but the process is complex and has the risk of teratomas generation. Cell direct reprogramming, one terminal differentiated cell can transdifferentiate into another kind of terminal differentiated cell, which is other than directional differentiation from stem cells. Direct reprogramming gives rise to the generation of islet β-cells from one terminal differentiated cell, may be preferable for diabetes therapy because of its unique advantage.

细胞直接重编程； 糖尿病； 胰岛β细胞

Cell direct reprogramming; Diabetes; Islet β-cells

1000- 4718(2014)12- 2284- 05

2014- 05- 07

2014- 07- 25

国家自然科学基金资助项目(No.81270857); 深圳市基础研究项目(No.JCYJ20120618153743791)

R587.1

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2014.12.031

△通讯作者 Tel： 0755-25533000-2450； E-mail： frli62@163.com