环氧化酶-2/前列腺素E2与磷脂酰肌醇-3激酶/Akt信号通路在腱骨连接处作用的相关研究

王静，王国祥

腱骨连接(osteotendinous junction)是指肌键或韧带与骨组织附着的部位，主要由腱组织、纤维软骨层、钙化软骨层和骨组织等组成，具有独特的运动相关功能。运动员由于长期训练和比赛，骨骼肌大强度、快速收缩活动会对腱骨连接部位形成过度冲击或牵拉，从而导致肌腱末端相邻结构病变的发生。腱骨连接的病变主要表现为肌腱或肌腱-骨连接处的疼痛、压痛，甚至肌腱撕裂，严重影响肢体运动功能的发挥。由于该病变发生在骨和腱这两种结构不同的组织之间，加上损伤修复过程缓慢而困难，其损伤机制与促愈合手段的研究，一直是骨科医学和运动医学领域的热点和难点。环氧化酶-2/前列腺素E2(cyclooxygenase-2/prostaglandin E2,COX-2/PGE2)信号通路对应力刺激敏感，其产生的一系列生物化学反应对腱骨连接各结构的发展有一定的调节作用；磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)/Akt既是独立的信号通路，又可在COX-2/PGE2信号通路介导下产生一系列反应。本文结合两个通路的作用机制，阐述其在病理性腱骨连接中的地位。

1 生物特性

环氧化酶(COX)是游离的花生四烯酸(arachidonic acid,AA)合成前列腺素和血栓素的限速酶，存在3种亚型：COX-1、COX-2和COX-3。其中COX-1在多种细胞中持续稳定表达，是催化前列腺素合成、维持细胞正常生理功能的重要前提；COX-3可能只是COX-1的一种拼接变体，其作用多在解热镇痛方面[1-2]。COX-2属于诱导性表达蛋白，在细胞应激状态下能迅速合成表达，而在正常状态下不表达或表达极低，且只表达于某些特定的细胞；同时在某些炎症因子，如肿瘤坏死因子(TNF)和cAMP等的诱导下大量表达，表达水平可升高到几十倍[3-5]。

PGE2普遍存在于体内组织中，是AA的代谢产物之一。COX-2可通过催化环加氧反应，将AA转化成多种前列腺素物质，然后发挥过氧化酶功能，将PGG2还原为PGH2，PGH2又在各种合成酶作用下转化为多种花生酸产物，如PGE2，最后通过不同的G蛋白受体向下游传递[6-7]。大量研究表明，PGE2是重要的炎症介质，可直接引起组织血管渗透性增加，促进相关组织分泌白细胞介素-6(IL-6)等炎症因子，诱导炎症反应发生。COX-2/PGE2信号通路对应力刺激敏感，与腱、骨、软骨等组织的相关关系均已有一定研究。

PI3K/Akt信号通路是由PI3K家族与其下游分子丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、蛋白激酶Ak或蛋白激酶B组成，PI3K是由调节亚基p85和催化亚基p110所组成的异二聚体。p85亚基是许多胞浆和受体酪氨酸激酶的磷脂蛋白底物，对PI3K起抑制作用。依其结构和底物的特异性不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3种类型。Ⅰ型PI3K研究最多，能被细胞表面受体激活，在癌症发展过程中起重要作用，目前也是其他细胞生殖与凋亡的重要研究靶点。当受到明显细胞外刺激时，细胞外的配体与相应受体相结合，受体被激活，使受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)自身酪氨酸残基磷酸化，并与p85亚单位的SH2相互作用，引起p110亚单位活性变构调节而激活PI3K[8-9]。活化的PI3K产生第二信使3,4,5-三磷酸磷脂肌醇(PIP3)，通过PH区与Akt结合，将其转位到膜或部分激活；或PIP3继续激活磷酸肌醇依赖性激酶1(phospholnositide-dependent kinase 1,PDK1)及PDK2，使Akt蛋白序列上的Ser473和Thr308磷酸化而将其完全活化[10-11]。PI3K/Akt通路是传递许多重要细胞功能信号的中心枢纽，其转导途径参与调节多种细胞生命活动，可调控细胞增殖、抗凋亡、促血管生成、促细胞生存等[12-13]，通过活化的Akt引起下游磷酸化级联反应和靶蛋白之间的相互作用，激活其下游因子，如Bcl-2家族、糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK3)和S6蛋白激酶等，对研究腱骨连接分子转导机制有重要意义。

C0X-2/PGE2在作为信号通路中间介质时，也作为信号与G双蛋白受体(G double protein receptor,GPR)结合成PGE2/GPR复合物，通过G蛋白偶联机制激活PI3K，促细胞外信号转移入细胞内，通过Akt将信号传递至GSK-3。GSK-3β是GSK-3的一种亚型，在细胞生长发育等过程中起重要作用；PI3K/Akt的激活直接抑制会GSK-3β的活性，从而导致细胞增殖转化[14]。有研究通过添加COX-2抑制剂塞来昔布(celecoxib)，探讨肿瘤细胞增殖的机制，发现其不仅能抑制COX-2而使PGE2减少，还可以阻止Akt磷酸化，抑制T24细胞增殖并诱导其产生凋亡，其中PGE2是导致PI3K/Akt信号转导通路活化的重要原因[15]。王宪斌等发现，COX-2蛋白、mt-p53蛋白在骨肉瘤中的阳性表达呈正相关[16]，与外国研究结果相似。PI3K/Akt在诱导癌细胞增殖过程中，可诱导p53表达，激活Bcl-2家族，诱导细胞凋亡。而在结肠肿瘤研究中，p53可上调COX-2的表达，而COX-2也可阻滞p53依赖性转录，导致p53抗肿瘤、促进肿瘤细胞凋亡的作用削弱，此时突变性p53同COX-2蛋白的表达水平呈正相关[17]。p53是PI3K/Akt重要的下游信号，也可在COX-2的作用下参与细胞凋亡，推测COX-2/PGE2与PI3K/Akt通过对p53的影响，在促进细胞凋亡中有一定协同作用。这一机制可能同样适用于腱骨连接：机械应力刺激与炎症刺激激活COX-2/PGE2、PI3K/Akt等应力相关信号通路，使组织细胞参与炎症反应或凋亡。

2 在腱组织中的作用

腱细胞属于一种形态发生改变的特化成纤维细胞，在应激状态下会大量分泌COX-2，使COX-2/PGE2信号增强，并对肌腱细胞的功能产生影响；同时也会分泌Ⅲ型胶原，导致肌腱机械性能降低，基质内环境发生恶化。

目前国内外有关COX-2、PGE2与腱细胞、成纤维细胞之间关系的研究较多。在病理性瘢痕组织研究中，COX-2蛋白表达明显高于正常组织，其通路会增加皮肤伤口炎症反应，对成纤维细胞的迁移也有一定影响[18-20]。有研究者发现，牙龈成纤维细胞是牙周组织数量最多的细胞，可分泌COX-1、COX-2；外来刺激产生时，COX-1正常表达，而COX-2表达增强，成纤维细胞可通过分泌COX-2调节PGE2合成，来调控局部炎症反应[21-22]。体外研究显示，细胞培养时添加不同浓度的COX-2抑制剂，在COX-2活性下降的同时，成纤维细胞增殖也明显受抑制[23]。在人肌腱细胞中，体外牵伸载荷明显增高COX-2、PGE2水平；过度运动后，肌腱肌鞘周围PGE2水平也会明显增加；通过添加不同剂量的PGE2均能使肌腱细胞分泌Ⅲ型胶原蛋白，从而使肌腱生物力学性能降低[24]。由此可见，COX-2、PGE2是影响腱骨连接部位力学传导能力的重要活性因子。

PI3K/Akt的研究在腱骨连接或腱部位研究甚少，尤其是在应力作用下腱内细胞因子活性变化情况的研究。Yin等研究周期性张应力对牙周膜成纤维细胞凋亡的影响时，对对照组、实验组添加PI3K抑制剂LY294002，对实验组不断加力刺激，观察Bcl-2和Bax mRNA的表达，结果显示，一定时间范围内周期性张应力能促进成纤维细胞凋亡，但是随着时间的延长，凋亡开始下降；Bcl-2和Bax mRNA的表达也呈时间依赖性，同一时间内，实验组较对照组表达降低，认为周期性张应力能促进牙周膜成纤维细胞的凋亡，而PI3K/Akt参与凋亡调控[25]。

张新金等应用胰酶和胶原酶双酶和差速贴壁法分离培养新生大鼠心肌成纤维细胞，添加促红细胞生成素(EPO)、血管紧张素(Ang)、PI3K抑制剂LY294002、一氧化氮合酶(NOS)抑制剂L-NAME不同因素干预，结果显示，EPO能显著提高Akt的磷酸化水平，促进eNOS蛋白表达；添加LY294002和LNAME均能使培养液中的NO浓度下降。NO在以往实验中被证实能抑制成纤维细胞和血管平滑肌增殖，因此认为PI3K/Akt信号通路能通过促使成纤维细胞中eNOS表达，促进NO的生成，从而抑制成纤维细胞的增殖[26]。此外，也有实验研究发现，白藜芦醇在人体腱细胞能通过抑制IL-1β的活性，诱导PI3K表达[27]。

以上实验表明，COX-2/PGE2与PI3K/Akt在正常组织的应激反应中，均对成纤维细胞起抑制作用。有关于PI3K/Akt在腱纤维细胞中的作用目前并没有直接研究，而成纤维细胞对伤口愈合、血管新生有重要作用，因此在腱骨连接发生撕裂等损伤时，成纤维细胞是否能与COX-2/PGE2与PI3K/Akt通路共同调节损伤康复，有待进一步深入研究。

3 在软骨组织中的作用

运动对腱骨连接纤维软骨层的影响主要集中于应激反应以及炎症因子的效应方面，COX-2会随应激反应变化而改变。异常应力下，软骨细胞会发生降解、凋亡，同时软骨细胞也会异常分泌IL-1、NO、基质金属蛋白酶等，诱导软骨区产生炎症、细胞凋亡，最终引起基质降解和软骨退变，其中IL-1可作为软骨细胞活性检测的重要指标之一[28-30]。在软骨细胞应激过程中，IL-1的分泌可以刺激软骨细胞和滑膜细胞膜表面的G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体途径启动，通过激活多个激酶系统而活化转录调节因子，促使COX-2 mRNA转录和蛋白质合成[31-32]。金荣忠等在对40例膝关节骨关节炎患者软骨组织进行研究发现，骨关节炎组的COX-2蛋白表达明显高于正常组，同时COX-2促进AA转化成PGE2，加速软骨基质中蛋白多糖和Ⅱ型胶原的降解，并抑制其合成[33]。此外，Rasheed等发现，软骨内质网应力刺激能通过激活真核起始因子2α亚基(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)、p38-MAPK、核因子кB 的活性，诱导COX-2的表达[34]。此外也有大量实验通过添加COX-2抑制剂来检测COX-2在软骨内的活性表达，并探讨COX-2在软骨内的作用机制，结果与上述研究一致[35-36]。

近年研究表明，PI3K/Akt与软骨细胞活性变化有着密切关系。在正常组织中，PI3K/Akt信号通路对软骨细胞的增殖有重要作用，其中PI3K中的p85亚基对软骨细胞、软骨基质及Ⅱ型胶原的合成起抑制作用，p110亚基起促进作用。Chrysis等在人类软骨肉瘤细胞HCS-2/8培养基中加入Akt抑制剂SH-6，发现细胞凋亡率明显增加[37]。Ulici等添加PI3K抑制剂，也发现细胞生长速度明显减缓[38]。陈青植在人膝骨关节炎患者中发现，Akt在关节软骨的深浅层都有表达，Akt磷酸化程度随着软骨层深入而逐渐降低，细胞凋亡数也会逐渐降低，浅层、中层细胞凋亡最明显[39]。此外，PI3K/Akt还可促进产生如Bax、Bad、caspase等相关信号分子，对软骨细胞产生凋亡作用。

由此可见，在软骨细胞凋亡过程中，COX-2/PGE2与PI3K/Akt通路起着关键作用。由于纤维软骨和透明软骨在胚胎期同源，两者形态和功能相近，对透明软骨进行的研究对纤维软骨有一定参考价值，有助于理解腱骨连接部位纤维软骨层病变的发病原理。但纤维软骨层胶原纤维含量丰富，软骨细胞含量较小，且血供不足，与透明软骨有一定差异。因此对两个通路在纤维软骨中的作用还需进一步深入研究。

4 在骨代谢中的作用

骨骼中应力敏感性细胞(骨细胞、成骨细胞)受到肌腱传递而来的应力刺激后，发生结构变化，将相应的力学信号以化学信号的形式向下游传导。近年来，应力敏感的COX-2/PGE2信号通路在骨代谢中高表达作用受众多学者关注。大量实验显示，COX-2/PGE2信号通路的激活对成骨细胞、破骨细胞的活性有重要影响，而独立的PGE2也可以参与应力和应激下的骨代谢双向调节过程[40-41]。

核因子кB受体激活因子配体(RANKL)和骨保护因子(OPG)是最近发现且被认为是唯一能直接诱导破骨细胞分化，并参与破骨细胞功能调节的细胞因子，也是介导破骨细胞活化、功能信号转导的最终因子。成骨细胞分泌RANKL与破骨细胞上的RNAK结合后，促进破骨细胞的分化、成熟，并增强其活性，影响许多基因的表达。在口腔科领域，已发现COX-2/PGE2对炎症刺激、应力刺激敏感，与健康组比较，牙周炎组的COX-2、PGE2、RANKL均上升，而OPG下降[42]。由COX-2表达诱导产生的PGE2在颅骨细胞培养基中能够降低成骨细胞分化，而在骨髓基质细胞培养基中促进成骨前体细胞的增殖；PGE2又通过激活破骨细胞前体细胞RANKL受体的活性产生破骨细胞，或者增加RANKL在破骨细胞中的表达，增加骨吸收。大量实验证实COX-2具有转录调节作用，是骨代谢的强力调节因子，选择性抑制COX-2可以完全阻断新骨形成[43-44]。研究表明，低浓度PGE2促进成骨细胞胶原纤维合成，而高浓度PGE2参与骨的吸收过程，而PGE2的量受COX-2调节[45]。体外培养的人成骨细胞在受到非生理范围的外在张力时，PGE2会在张力诱导下显著增加[46]。骨折愈合过程中，PGE2的增加会加快骨组织的改建和新骨形成；但在骨折初期，PGE2也会在炎症因子的诱导下大量上调，为研究COX-2/PGE2在骨代谢中的双向调节机制提供了新的依据。成骨细胞和破骨细胞的活性对COX-2/PGE2的这种浓度依赖性反应，可能是通过OPG/RANKL信号通路介导而产生关联，具体机制有待进一步研究。

PI3K/Akt信号通路在运动应力刺激下影响骨代谢方面的研究较少，针对其在骨代谢方面的具体作用还需要实验研究。而COX-2/PGE2对骨代谢有双向调节作用，但是在腱骨连接处的力学传导、炎症反应等方面并没有很明确的实验数据。深入研究COX-2/PGE2在应激过程中的一系列变化将对骨的相关病变提供新的治疗方向。

5 小结

COX-2/PGE2是腱骨连接中重要的力学转导途径，通过与PI3K/Akt的共同作用，能对细胞凋亡进行调控。COX-2/PGE2对应力刺激敏感，在运动时能够将力学信号转化为生物化学信号，但也可在炎症因子介导下分泌，与其产生共刺激信号，对组织内环境造成一定的影响，导致末端区发生病变。COX-2在损伤早期可启动炎症反应，而后期有助于炎症恢复，对于修复愈合的双向调节作用以及PI3K/Akt在康复时的协同作用也有待于更深一步的探索。

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