黄芪多糖防治糖尿病及其并发症的作用机理研究进展

向 盈，魏军平

(1.中国中医科学院广安门医院内分泌科，北京 100053；2.北京中医药大学， 北京 100029)

糖尿病属于中医学“消渴”范畴，中医药在防治糖尿病方面具有优势及特色。有关中药单体防治糖尿病机制的研究不断深入，其中黄芪复方制剂(黄芪桂枝五物汤[1])及其组分、黄芪多糖、黄芪注射液[2]等临床研究较多，并取得了一定的成果。黄芪多糖是黄芪的主要活性成分之一，现代研究分析黄芪多糖具有抗病毒、调节免疫功能并对血糖具有双相调节作用,且在防治糖尿病及其并发症中发挥着重要作用。现将黄芪多糖防治糖尿病及其并发症的作用机理研究进展综述如下。

1 黄芪多糖治疗糖尿病的机理研究

1.1 黄芪多糖的免疫调节作用

1型糖尿病又称为胰岛素依赖性糖尿病。研究发现，1型糖尿病的发病与机体氧化/凋亡反应的免疫失衡密切相关,尤其是TH1细胞及其释放的细胞因子在糖尿病发生早期起重要作用。正常情况下体内存在清除自由基、抑制自由基反应的体系，活性氧族(ROS)的产生与消除处于动态平衡状态，当机体因种种原因出现产生大于清除时，自由基可以直接作用于机体导致组织损害，糖尿病时大量自由基通过使细胞过氧化、细胞膜通透性增加、钙内流，进而促进膜磷脂分解，损伤胰岛β细胞[3]。黄芪多糖具有一定的还原能力，且对超氧阴离子具有一定的清除活性，其能力随黄芪多糖浓度增加而增加[4，5]，但亦有报道指出其清除超氧阴离子的性质尚不稳定，容易氧化失活[6]。

黄芪多糖对1型糖尿病小鼠具有免疫调节作用。陈蔚等使用黄芪多糖对非肥胖糖尿病(NOD)小鼠进行实验研究后发现，使用黄芪多糖预处理的NOD小鼠，可以降低糖尿病的发病率，延缓糖尿病的发生。这一作用与黄芪多糖可减轻胰岛炎症，使胰岛β细胞的胞核、内质网、分泌颗粒和细胞膜等超微结构均得到保护有密切关系[7]。近年来研究发现，1型糖尿病的发生与免疫系统密切相关，多种免疫细胞及其细胞因子共同参与胰岛β细胞损伤。糖尿病NOD小鼠外周淋巴器官及胰岛素组织中均存在CD4+T细胞比例增多，Th1型细胞介导胰岛细胞的破坏，而Th2细胞则对胰岛细胞具有保护作用[8]。黄芪多糖能纠正Th1/ Th2 型细胞/ 细胞因子凋亡的免疫失衡状态，改善NOD小鼠残存胰岛β细胞周边免疫微环境，纠正糖尿病T细胞亚群紊乱，防止胰岛细胞被进一步破坏[9，10]。T淋巴细胞介导胰岛β细胞进行性破坏的主要方式是凋亡，主要通过线粒体通路、死亡受体通路及内质网通路等3条通路调节，Fas系统参与上述3条死亡通路所引起的胰岛β细胞凋亡，黄芪多糖可抑制胰岛β细胞凋亡，干预β细胞Fas的表达，阻止胰岛ß细胞进一步受损，并促进胰岛素的分泌[11，12]。

1.2 黄芪多糖改善胰岛素抵抗

2型糖尿病又称为非胰岛素依赖型糖尿病。发病原因主要为胰岛素抵抗伴胰岛素相对不足，高胰岛素血症和胰岛素抵抗又能明显加速2型糖尿病的发展。黄芪多糖可以改善患者胰岛素抵抗状态，一方面黄芪多糖可下调脂肪组织抵抗蛋白的表达，增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗[13]；另一方面葡萄糖转运蛋白4是一种跨膜转运蛋白，是促进葡萄糖转运的载体，在维持机体糖稳态中起关键作用[14]。黄芪多糖可以上调2型糖尿病大鼠葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)mRNA的表达[15]，降低血浆中肿瘤坏死因子、游离脂肪酸、升高血浆脂连素水平[16]，降低胰岛素抵抗，从而改善胰岛素受体和受体后环节信号传导[17]。

1.3 黄芪多糖保护胰岛ß细胞

无论1型糖尿病或2型糖尿病均应保护胰岛细胞。1型糖尿病患者发病时即可出现胰岛ß细胞凋亡，大量胰岛ß细胞坏死。而2型糖尿病早期，胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素，随疾病的发展胰岛β细胞功能逐渐衰竭。李琳等发现，低浓度黄芪多糖可刺激胰岛ß细胞增殖，保护ß细胞，减少其凋亡，促进胰岛素分泌[18]。

2 黄芪多糖对糖尿病并发症的治疗

2.1 糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变是糖尿病常见并发症之一。中医认为糖尿病日久，痰湿瘀血阻于四肢，气血不能达于四末以荣养而发生[19]。《本草汇言》中认为，黄芪为补肺健脾、实卫敛汗之药，且黄芪可以荣筋骨、生肌肉，因而在治疗消渴病痹证时可使用大剂量的黄芪配合养血柔筋之品，以补气养血、温通经脉。临床上众多医家均使用黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变。实验研究发现，具有交感神经和感觉神经功能的2型糖尿病大鼠脑神经生长因子(NGF)mRNA 表达下降，其下降与糖尿病神经病变有密切关系，而服用黄芪多糖的2型糖尿病大鼠脑神经生长因mRNA 表达上调[20]，因而使用黄芪多糖可改善糖尿病周围神经患者的症状。

2.2 糖尿病大血管病变

2.2.1 黄芪多糖可保护内皮细胞 糖尿病大血管病变的病理表现为大中血管动脉粥样硬化、动脉壁中层钙化、内膜纤维增生，致使管腔狭窄，因而其本质是动脉粥样硬化性闭塞。徐寒松等通过培养糖尿病患者外周血单个核细胞，鉴定内皮祖细胞发现，APS可增加内皮祖细胞数量、促进内皮祖细胞增殖及分化，从而提高内皮修复能力[21，22]。樊炼等发现，黄芪多糖亦可促进血管内皮细胞的增殖和迁移，促进血管新生[23]。若取糖尿病截肢患者皮肤进行足细胞培养会发现，黄芪多糖在低浓度时可促进细胞增殖和胶原合成，有助于糖尿病足患者伤口的愈合[24]。此外，黄芪多糖能改善糖尿病患者骨髓内皮祖细胞功能，有助于糖尿病患者的内皮修复[25]。

2.2.2 黄芪多糖可保护心肌细胞 糖尿病心脏病时，细胞内钙超载是其致病原因之一，黄芪多糖降低心肌细胞内钙的超负荷，减轻心肌功能异常[26]，促进内皮损伤修复，抗氧化、抗动脉粥样硬化。而心肌间质胶原异常沉积、心肌纤维化则是糖尿病心肌病变特征性改变之一[27，28]。陈蔚等发现，黄芪多糖可缓解心肌纤维化程度，并可抑制糖尿病心肌中心肌胃促胰酶依赖性ATⅡ的生成[29，30]，从而直接保护心肌细胞。刘蓓等从黄芪多糖干扰内皮细胞炎症黏附作用的角度出发，发现黄芪多糖可降低黏附分子的表达，干预细胞的黏附能力，保护缺血的心肌细胞[31]。周振华等通过观察脂多糖诱导的大鼠心肌细胞，发现黄芪多糖可缩小肥大心肌细胞体积，降低心肌细胞的含钙量，抑制钙超载[32]。此外，黄芪多糖降低胰岛素抵抗，减轻糖尿病大鼠损伤，亦可能与抑制BNP表达、降低心肌细胞凋亡有关[33]。

2.2.3 黄芪多糖可改善脑缺血 老年痴呆的发病与脑中乙酰胆碱含量不足及单胺系统、谷氨酸系统、神经肽类等密切相关。颜玲等使用黄芪多糖治疗缺血性脑损伤大鼠，发现其能减轻脑缺血再灌注引起的神经细胞损伤，改善海马神经功能[34]。

2.3 糖尿病肾病

糖尿病肾病足细胞损害包括肾小球足细胞数量的减少，足细胞的脱落到足突的增宽，进而肾小球滤过屏障通透性增加，蛋白尿发生。足细胞从肾小球基底膜脱失，是足细胞黏附功能异常的表现之一。黄芪多糖可通过改善高糖所致足细胞黏附能力的下降，达到减少足细胞脱失的作用[35]。

3 总结与展望

黄芪治疗消渴病有着悠久的历史。黄芪首载于《神农本草经》：“耆，长也。黄耆色黄，为补药之长，故名。”张景岳在《本草正》中提到黄芪既可“补元阳，充腠理，治劳伤，长肌肉”，又可“益气”。李东垣曰：“黄耆既补三焦，实卫气，与桂同功，特比桂甘平，不辛热为异耳……为除燥热、肌热之圣药。”同时众多医家认为，黄芪可补益三焦，为除燥热、肌热之圣药。《本经疏证》中认为，黄芪直入中土而行三焦，故能内补中气。《名医别录》所谓逐五脏问恶血也；王好古在《汤液本草》中提到：“治气虚盗汗并自汗，即皮表之药，又治肤痛，则表药可知。又治咯血，柔脾胃，是为中州药也。又治伤寒尺脉不至，又补肾脏元气，为里药。是上中下内外三焦之药。”现代研究认为，黄芪含皂甙、蔗糖、多糖、多种氨基酸、叶酸及硒、锌、铜等多种微量元素，具有有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用[36，37]，在防治糖尿病中黄芪多糖发挥着重要作用。黄芪多糖(APS) 是中药黄芪的主要活性成分，对血糖具有双相调节作用，并能通过改善胰岛素抵抗等发挥重要作用。要实现从临床到实验室、又从实验室到临床的转化，黄芪多糖治疗糖尿病及其并发症具体作用靶点尚需进一步研究。

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