心电图对预测心脏再同步化治疗无反应的价值

吕钢、陈康玉综述，严激审校

综述

心电图对预测心脏再同步化治疗无反应的价值

吕钢*、陈康玉综述，严激审校

心脏再同步化治疗（CRT）目前已经被越来越多的临床研究证实其有效性。但是，即使严格按目前CRT指南入选患者，仍有约30%～50%患者无反应。目前的研究表明，体表心电图的一些指标对预测CRT疗效有重要价值。比如：①术前QRS波时限和形态；②术后QRS波时限和形态的变化；③反映心肌纤维化和心肌瘢痕的碎裂QRS波（fQRS），以及反映复极不均一性的QT间期离散度（QTd）。在此将心电图对预测CRT无反应的作用作一简要综述。

心电图；再同步化治疗；无反应

心脏再同步化治疗（CRT）目前已经被越来越多的研究证实可以改善心力衰竭（心衰）患者的心功能、提高其生活质量，降低其心衰住院率和死亡率[1]。但是，即使严格按照指南筛选患者，仍然有部分患者不能从中获益，甚至治疗后病情反而加重。这种现象称为：CRT无反应。影响CRT反应性的因素诸多，主要涉及手术及术后优化治疗和术前病例选择等。手术及术后优化治疗与CRT无反应相关，但这些问题可以通过合理选择靶静脉、优化术后治疗等得到一定程度上的解决；术前病例选择主要是通过术前相关指标的评估合理筛选患者。窄QRS时限，非左束支阻滞（LBBB），缺血性心肌病，肺动脉高压，肾功能损害，心肌瘢痕等因素都被认为与CRT无反应相关。如果将那些无反应风险很高的患者入选手术，不仅不能改善患者预后，反而还加剧患者痛苦，增加医疗费用。因此研究如何在术前准确预测CRT无反应，剔除CRT无反应高危患者，有至关重要的作用，也是本文探讨的重点。体表心电图作为一种无创、简便、易行的检查方法，在心电评价方面有重要价值。近来，国内外一系列研究提示，心电图的一些指标如术前QRS时限和形态，术后QRS波时限和形态的变化，碎裂QRS波（fQRS），QT间期离散度（QTd）等对预测CRT无反应有重要价值。但是，仍有很多问题有待解决。

1 QRS时限

QRS时限代表心室除极综合时间，QRS时限延长提示心室除极不均一性增加。各大CRT指南一直以QRS时限作为入选CRT的核心标准之一[2]：既往推荐的QRS时限至少为120 ms，目前欧洲和美国的最新指南已经将QRS时限≥150 ms列为最强的推荐水平。国内外一系列研究也证实，QRS时限与CRT是否获益密切相关。PATH-CHF II[3]实验表明，与QRS时限＞150 ms的患者相比，QRS时限在120～150 ms之间的患者接受CRT后其生活质量、活动耐量、峰值耗氧量等指标的改善不明显。COMPANION[4]， CARE-HF[5]， REVERSE[6]和RAFT[7]等研究都一致表明，随着QRS时限的缩短，CRT患者在住院频率下降、左心室舒张末容积（LVESV）缩小和死亡率降低等方面的获益都逐渐减少。因为CRT作用的重要机制是通过控制左右心室的收缩顺序来改善原来存在的心脏不同步，从而增加心室工作效率，提高左心室射血分数（LVEF）。QRS时限代表心室除极时间，QRS时限延长代表心室除极缓慢，或心室除极不均一，心室收缩不同步。因此，经过再同步化治疗，这些患者CRT疗效应该较好。反之，如果QRS时限不宽，CRT疗效往往较差。但很多研究表明，单纯依赖QRS时限判断心室不同步并不完全可靠，部分患者QRS时限不宽，但经超声心动图和心脏核磁共振检查仍可发现明显的心脏不同步，而部分QRS明显增宽者CRT疗效却并不理想。另有文献报道，RS时限与CRT无应答相关[8]。V1导联上RS时限＞45 ms者CRT预后较好，RS时限＞45 ms是CRT有效的独立预测因子［比值比（OR） 9.8 ，P=0.002）］。RS时限是从R波波峰到S波波谷的时限，该研究的作者认为，V1导联的R波波峰出现提示左心室前壁激动，而S波的波谷出现提示左心室侧后壁激动，因此RS时限越长反应左心室收缩不同步越明显，CRT疗效越好。在测量QRS时限基础上测量RS时限有可能能提高筛选的准确率。

2 QRS形态

除了QRS时限外，研究发现束支传导阻滞的类型与CRT疗效亦有相关性。多数研究认为， LBBB患者更易从CRT获益。LBBB时左心室收缩活动相对滞后，右心室收缩活动早于左心室，右心室提前收缩造成右心室和左心室之间形成压力差，致使室间隔左移；当最延迟兴奋的左心室侧后壁收缩时，室间隔已经处于舒张期，左心室侧后壁产生的压力又导致室间隔右移，导致室间隔矛盾运动。左右心室之间整体协调性收缩功能丧失还造成二尖瓣乳头肌及乳头肌基底部心肌收缩不协调导致二尖瓣关闭不全。左心室内心肌除极不同步使心肌间产生矛盾舒缩，心脏收缩效率下降。因此，LBBB是造成心脏电不同步和机械不同步的重要原因，CRT可通过改变激动顺序以减轻LBBB，从而减轻室间隔矛盾运动，改善二尖瓣乳头肌功能并减少二尖瓣返流，减轻左、右心室收缩不同步和左心室内收缩不同步，提高射血分数，纠正心衰。目前临床对右束支阻滞（RBBB）患者的CRT研究相对较少，但多数文献报道都认为，RBBB患者CRT疗效相对较差。CARE-HF[5]实验入选813例纽约心功能Ⅲ-Ⅳ级的心衰患者，其中35例（9%）为RBBB。分析表明，RBBB者全因死亡率和心脏原因住院的风险明显增加。因此，RBBB是不利临床结局的独立预测因子。另一项研究亦表明[9]RBBB患者不能从CRT中获益：RBBB患者安装心脏再同步治疗除颤器（CRT-D）与单纯安装植入型心律转复除颤器（ICD）比较，其主要终点的风险比较高，而LBBB患者， CRT-D与ICD主要终点的风险比明显较低。RAFT研究评估了1789例心衰患者进行CRT和ICD的疗效[10]。分析发现，与单纯进行ICD的患者比较，虽然进行CRT的RBBB患者住院频率有减少趋势，但是却出现了更高的死亡风险和心律失常事件。结果表明RBBB患者并不能从CRT中获益。 RBBB患者较少从CRT获益的原因可能有[11]：首先，RBBB患者的室内传导延迟存在于右束支，它主要影响的是右心室。而右心室延迟激动可能不是CRT获益的关键性因素。其次，在RBBB患者中，机械不同步的程度没有LBBB那样明显，因而可能导致其获益不如LBBB患者。再次，有研究表明[12]，非LBBB的患者多数同时合并有较短的QRS时限，而且更有可能是男性，且多数是缺血性心脏病。而这些因素，都与CRT无反应有关。最后，RBBB的部位与CRT的有效性可能也有相关性。多数RBBB患者虽然QRS时限增宽，但因为其阻滞的部位位于右束支近端，而右束支近端阻滞很少影响正常的左心室激动传导顺序，因此右束支近端阻滞的患者CRT疗效可能较差。

3 起搏器植入术后心电图时限和形态的改变

QRS时限是反应心脏电不同步的指标，经过再同步化治疗，如果心脏不同步得到一定程度的改善，QRS时限应该变窄。反之，如果QRS时限变窄，是否提示CRT疗效好？ 术后QRS时限的变化与CRT疗效是否相关？Alonso等[13]的一项研究发现：CRT有反应与无反应组比较，有反应组QRS时限明显缩短，而无反应组QRS时限缩短并不明显，提示QRS时限缩短越明显者CRT疗效越好。Lecoq等[14]入选139例CRT患者，分析发现术后QRS时限的变化与CRT疗效密切相关，QRS时限缩短是CRT应答的独立预测因子。多中心前瞻性的研究PROSECT研究[15]也显示，CRT后QRS时限的改变对预测CRT疗效有一定价值：术后QRS时限缩短不明显者或QRS时限反而增宽者CRT疗效差，而QRS时限明显缩短者CRT疗效好。QRS时限的改变反应电和机械不同步的改善情况，QRS时限缩短越明显，不同步的改善越明显，其CRT疗效越好；如果QRS时限无明显变窄或反而增宽，则提示不同步的改善较差，甚至加重心脏不同步，CRT疗效差。

除了QRS时限的改变以外，有文献报道QRS形态的改变与CRT疗效也有相关性。Sweeney等[16]的一项研究表明，心室除极向量的改变与CRT无应答相关：术前额面电轴左偏，术后电轴右偏提示心室除极综合向量由左向右改变，提示CRT可逆转左心室重构，CRT疗效好；V1导联和V2导联R波振幅增加或出现新的R波提示心室除极综合向量由后方向前方改变，也预示CRT能逆转左心室重构，CRT疗效较好。Takaya等[17]也认为，心电向量轴的改变对预测心室内传导阻滞患者的CRT疗效有预测价值。CRT后心室除极综合向量方向的改变提示心室激动顺序发生改变，激动延迟的部位得以提前激动，从而改善心脏收缩不同步，减少二尖瓣返流和心室内分流，逆转心室重构，CRT疗效较好。但无论是QRS时限的改变还是QRS形态的改变对CRT的预测作用各研究中心的结果尚不一致，而且数据都只能在CRT术后才能得到，其应用价值受到一定的限制。

4 碎裂QRS波

碎裂QRS波（fQRS）指的是体表心电图的QRS形态在2个或以上相邻导联上呈现三相波或多相波，包括＞1个R波（R’），或为R波切迹＞1个，或S波升支或降支中切迹＞1个，可伴有或不伴有Q波。起初的研究将宽QRS和束支阻滞等排除在外。近年来，fQRS定义将宽QRS、束支传导阻滞、室性期前收缩等情况中出现的碎裂QRS现象也包括在内。此时fQRS的定义为：在两个或以上相邻导联的R或S波上出现＞2个切迹。多数研究都认为，fQRS与心肌瘢痕和心肌纤维化密切相关[18，19]。心肌缺血、炎症等因素使心肌细胞损伤或死亡，为纤维组织替代，进而形成瘢痕组织。心肌瘢痕和心肌纤维化导致心肌局部传导阻滞，使心肌除极连续性中断，心室内的除极方向不断变化。结果使面向瘢痕区的心电图电极记录到切迹或顿挫，进而形成fQRS。目前，已有较为充分的研究显示，心肌纤维化和心肌瘢痕对心衰患者的CRT疗效有重要影响[20～23]。因此，有理由相信，反映心肌瘢痕和纤维化的fQRS对再同步治疗的疗效评价有重要价值。Celikyurt等[24]的一项研究入选105例CRT患者， 结果发现，出现fQRS的导联越多，CRT疗效越差。另一项研究[25]评价了53例CRT患者的疗效，结果发现，无fQRS的患者CRT后心功能、左心室舒张末内径（LVEDD）、左心室射血分数（LVEF）、心室间机械延迟时间（IVMD）等各项指标的改善均明显优于有fQRS的患者，而且fQRS是唯一可预测CRT无反应的危险因素（OR=1.556，95%CI，0.016～0.806，P=0.028）。因此，体表心电图的fQRS可能对预测CRT无反应有一定价值。fQRS提示CRT无反应的机制目前尚不明确，可能与以下因素有关：一方面，CRT改善病人预后的重要机制是通过改善心衰患者的左心室重构[26]，而大量瘢痕组织可能会限制CRT逆转左心室重构。另一方面，广泛的心肌瘢痕可能预示着将来发生缺血事件或非心律失常性猝死[27]，而CRT-D不能预防缺血和非心律失常原因所致的猝死。最后，左心室电极周围的心肌瘢痕可能会阻碍CRT带来的机械再同步[28]，或明显减慢左心室电极周围的电传导，导致左心室无效起搏，进而影响CRT疗效。

5 QT离散度

QT离散度 （QTd）是指12导联体表心电图上最大QT与最短QT之差。近几年已经有大量的实验和临床研究报告了QTd的生理学意义和临床应用价值。在这些研究中，多数学者都认为，QTd反映心室复极在时间和空间上的异质性，即心室肌复极过程的不均一性[29，30]。而近来陆续有文献报道，其与CRT疗效有关。Timineri等[31]研究了53例CRT患者，校正的QT离散度（QTcd） ＞ 60 ms组与QTcd ≤ 60 ms组相比，患者的纽约心功能分级、6分钟步行实验、LVEF，LVEDD等指标的改善有明显差异，QTcd＞60 ms者对CRT反应性较好。Hina 等[32]对26例CRT患者的观察发现，CRT获益者QTd较CRT无反应者大，二者差别有统计学意义［前者（102±26）ms，后者（40±12）ms， P＜0.01］。因此，作者认为QTd可能对预测CRT有效性有重要价值。QRS时限代表的是心室除极综合时间，而QT间期是心室除极化和复极化过程的总时程。理论上，心脏活动不同步不仅与心肌的除极活动有关，而且还可能与心室复极活动有联系。也就是说，心室复极的不均一有可能反映心室壁运动不同步。作为心室复极不均一的重要指标，QTd与心脏活动的不同步有关。QTd越大，心室不同步就越明显，其CRT获益的可能性就越高。这可能是上述研究中，QTd越大CRT疗效越佳的原因之一。

综上，本文所述的几项心电图指标对预测CRT无反应有一定价值。但这些指标也都有一定的局限性。QRS形态和时限虽然是目前各大指南筛选CRT患者的主要指标，但仍不能足够准的预测CRT无反应，在部分研究中也还存在一定的争议。术后QRS形态和时限的改变是近年来研究的热点，但仍缺乏大规模前瞻性研究的证据支持。fQRS、QTd这些指标临床研究的还比较少，现有的研究样本量都比较小。单独使用某一项指标可能不能很好的预测CRT疗效。综合各项指标，采用累计积分的方法，将各项可能导致CRT无反应的指标根据关联程度划定一定的积分，然后将积分总和，根据积分的高低来预测CRT无反应的可能性有可能是一种更可靠的方法。

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2014-02-14）

（编辑：梅平）

230001 安徽省合肥市，安徽医科大学附属安徽省立医院 心内科

吕钢 硕士研究生*工作在安徽省，宁国市人民医院 心内科 Email：Q9qiyu@163.com 通讯作者：严激 Email:Yanji111111@126.com

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1000-3614（2014）11-0940-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11.022