以冻结步态为主要临床表现的肝豆状核变性（附8例报告）

陈思砚 陈卫东

以冻结步态为主要临床表现的肝豆状核变性（附8例报告）

陈思砚*陈卫东**

目的 分析8例以冻结步态为主要临床表现的肝豆状核变性（Wilson’s disease,WD),探讨该病冻结步态运动障碍的临床特点。方法对8例以冻结步态为主要临床表现的WD患者，进行临床观察、录像确认、药物治疗等，分析WD患者冻结步态的临床特征及驱铜治疗对其的影响。结果8例WD患者以冻结步态为首发症状3例，在病程中以冻结步态为主要症状5例。驱铜治疗后6例患者冻结步态有明显改善。结论冻结步态可作为首发或主要症状出现于WD患者，驱铜治疗可改善冻结步态。

肝豆状核变性 冻结步态 驱铜治疗

冻结步态（freezing of gait，FOG）系指行走过程突然出现的短暂的步态受限，属多种病因导致的异常步态。在晚期帕金森氏病、进行性核上性麻痹、正常颅压行脑积水等疾病中时有所见[1]，但肝豆状核变性（Wilson’s disease，WD)患者出现冻结步态，文献少见报道。作者将在临床工作中汇集的以冻结步态为主要临床表现的WD患者8例分析报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料8例WD患者为温州医科大学附属一、二院及安徽中医学院附属医院神经内科（作者原工作单位）收住入院确诊的病例，其中男5例（62.5%），女3例（37.5%），发病年龄为9～32岁，平均年龄为13.4岁，确诊时间为最短者15 d，最长者3年，其中4例有明确家族史。

1.2 临床表现均为慢性或亚急性起病，进行性加重，以冻结步态为首发症状3例，5例以双手震颤，行走困难或其他运动障碍起病。而在之后的病程发展中，以冻结步态为主要症状。其他症状：流涎5例，言语不清6例，震颤7例，舞蹈样步态1例，精神异常1例，癫痫发作1例等。分型归属：8例WD患者，按安徽中医学院附属医院临床分型[2]为，典型肝豆状核变性型4例，假性硬化型2例，扭转痉挛型1例，脑-内脏型1例。

1.3 肝豆状核变性的诊断标准本组的8例WD患者入院时全部具有：①肝炎，肝肿大等肝损害临床症候和肌僵直、动作笨拙等锥体外系病征；②眼裂隙灯证实典型K-F氏色素环；③血清铜氧化酶＜0.2活力单位或铜蓝蛋白＜200mg/L；④尿铜＞100μg/24h。8例WD患者均行头颅MRI和CT扫描，其中6例豆状核显示异常信号，符合WD的影像学改变。与无冻结步态的WD患者比较，本组病例影像学无特征性改变，但因例数太少，需进一步观察。

1.4 冻结步态的确定本组8例WD患者均在临床、实验室、影像学确诊WD的基础上，观察患者行走500米以上，观察内容包括起步、行走、转弯、立定再行走、过门槛等步态特征，典型病例以录像显示，冻结步态由主治医生以上职称神经内科医师最终确定之。临床表现为行走时起步困难为突出症状，患者常描述足底似胶水或磁铁吸在地面上，自行抬步或执行口令及转换驱体时受到极大阻力，一旦外界激惹打破冻结后便可以接近正常人的行走。其中3例患者需家属用竹棍、拐杖或小腿等在患者起步前横挡在患者足前“诱导”患者抬腿起步，5例WD患者同时具有转弯、门槛冻结,本组8例WD患者伴有不同程度的帕金森综合征样的临床症候，如震颤、肌强直、姿势不稳和跌倒，单独给予多巴胺制剂治疗，反应不佳。

2 治疗及预后

本组8例以冻结步态为主要症状的WD患者，未给以驱铜治疗前单独对症治疗，冻结步态无明显改善，予以二巯基丁二酸钠、二巯基丙磺酸钠、青霉胺、中西医结合等综合驱铜治疗同时给予美多巴、丙戌酸钠、金刚烷胺等对症治疗，8例WD患者冻结步态好转6例，无效1例，恶化1例。8例WD患者5例曾再入院接受驱铜治疗，随防3年以上冻结步态仍有不同程度持续改善，其中2例接近于正常人行走，余3例失去随防。

3 讨论

冻结步态的临床特征为开步及转身时，或步行过程中突然出现的短暂性运动中断。患者多诉自己象被胶水粘住或象被磁铁吸在地板上一样，一旦冻结状态被打破，患者可完全正常或接近正常的行走。Atcison[3]曾认为原发性进展性冻结步态(PPFG)是独立的神经系统变性疾病,其诊断标准包括:①早期出现冻结步态(发病3年内)并作为疾病的主要的特征;②排除帕金森病(Parkinson′s disease,PD)或其他帕金森综合征(Parkinson syndromw,PS)影像学或实验室检查除外脑血管疾病和脑积水等因素引起的相关运动障碍;③左旋多巴(L-dopa)治疗无效。PPFG是否可以作为一个独立的运动障碍疾病还有待于进一步病理证实。但多数学者认为冻结步态是一种症侯学，系多种运动障碍疾病的临床症候之一。Muller等[4]对66例尸检证实的一组的运动障碍患者进行回顾性分析发现，在最后的随访中（平均70.5个月）共有47%的患者临床出现冻结步态，其中皮质基底节变性占25%，进行性核上性麻痹占53%。冻结步态在晚期帕金森病（Parkinson disease,PD）的患者则更常见，国外研究资料显示,7%～60%的PD患者存在冻结步态,且发生率随病程延长而上升[5]。早期PD患者也可观察到冻结步态为首发症状，其对左旋多巴的治疗有效，而有别于其他运动障碍疾病。

WD是一种铜代谢异常的常染色体隐性遗传疾病，由于铜广泛沉积于脑部，尤其累及豆状核变性为主的基底节区,导致功能障碍而出现锥体外系损伤的复杂的临床症候。步态异常为WD锥体外系常见症状，据杨任民等[2]观察，能够行走的肝豆状核变性型的WD患者，大多步履僵硬，步态蹒跚，双腿僵直，拖曳而行，不少肝豆状核变性型的患者发生不同程度的冻结足和矛盾步态，杨任民等[2]统计一组484例WD患者中，发生步态障碍365例，占75.4%，其中冻结足21例（5.8%）[6]。除杨任民等[2]外，WD并发冻结步态的确切发生率，文献罕有大宗病案统计资料。本组病例在临床表现、家族史，实验室检查确诊WD的基础上，观察8例WD患者起步，过门槛、转弯、立定再行走等,在行走过程突然出现的短暂的步态受限，符合冻结步态，驱铜治疗可改善症状，表明冻结步态可作为首发或主要症状出现于WD患者，故临床凡遇有青少年不明原因的冻结步态患者，应考虑到WD的可能，及时行铜代谢检查，以求早期明确诊断，避免延误治疗。本组以冻结步态为主要临床表现的WD患者与同期住院治疗无冻结步态的WD患者比较，初步观察具有以下特点：①发病年龄偏小，本组平均年龄13.4岁，均为学龄期发病：②以冻结步态为主要临床表现的WD患者其临床分型多归之WD扭转痉挛型；③治疗困难，本组冻结步态的症状改善均在经过反复、连续驱铜治疗后，WD的肝或其他神经症状如言语不清、震颤等改善后逐渐缓解，但本组病例太少，需待大宗病例统计发现其规律。

冻结步态的药物对症治疗，据病例报道显示多奈哌齐、盐酸哌甲酯、大剂量单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰等药物可能有效，肉毒毒素、和深部脑刺激治疗效果不确定[7]。近年文献报道，金刚烷胺对帕金森病中的冻结步态显示有较好的效果，值得临床试用[8]。本组病例在驱铜治疗早期，为改善冻结步态曾给予美多巴均显示疗效不佳，但经过反复、连续驱铜治疗后，冻结步态逐渐改善，表明病因治疗才是缓解WD并发冻结步态的有效措施。

WD并发冻结步态的发生机制的研究罕见文献，有关PD患者并发冻结步态的研究有较多报道，多认为与基底节功能障碍、大脑高级功能受损和情绪因素等有关，其中以基底节功能障碍倍受关注。一项应用正电子发射计算机断层扫描和MRI的研究[6]对比了10例有冻结步态的PD患者和7例没有冻结步态的PD患者的脑部影像发现,有冻结步态的患者尾状核和壳核的葡萄糖和左旋多巴的摄取率下降。作者推测如同PD一样，WD并发冻结步态可能与WD铜代谢异常，导致大量铜离子沉积于基底节，导致其功能障碍有关，但WD并发冻结步态的确切发生机制有待深入研究。

[1] 张克忠，万琪，宋春杰，等.以冻结步态为首发症状的运动障碍性疾病临床分析和文献复习[J].中国临床神经科学, 2008,16(4):400-402.

[2] 杨任民，杨兴涛，鲍远程，等.肝豆状核变性临床分型的初步探讨[J].天津医学，1983，11（5）：288-291.

[3] Atcison PR,Thompson PD,Frackowiak RSJ,et al.The syndrome of gait igntion Failure:a report of six cases[J].1993,8: 285-292.

[4] Muller J,Seppi K,Stephanova N,et al.Freezing of gait in Post-mortem confirmed atypical Parkisonism[J].Mov Disord, 2002,17（5）:1041-1045.

[5] 桂慧雯，刘军.帕金森病冻结步态的研究进展[J].临床神经学杂志,2011,24(3):226-227.

[6] 杨任民.肝豆状核变性[M].安徽合肥：安徽科学技术出版社，1995:48-49.

[7] 侯静，张晓红，陈彤，等.原发性进行性冻结步态[J].中华保健医学杂志,2009,11(3):244-246.

[8] Roneil M,Cindy Z,Onur M,et al.Amantadine for Freezing of Gait in PatientsWith Parkinson Disease[J].Clinical Neuropharmacology,2012,35,(6):267-268.

R742.4

A

2013-09-12）

（责任编辑：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.03.012

*温州医科大学附属第一医院神经内科（温州 325000）

**温州医科大学附属第二医院神经内科