综合性医院门诊基于药动学相互作用的处方分析

常翠娥 周 权*

（浙江大学医学院附属第二医院滨江院区，浙江 杭州 310052）

综合性医院门诊基于药动学相互作用的处方分析

常翠娥 周 权*

（浙江大学医学院附属第二医院滨江院区，浙江 杭州 310052）

目的了解我院门诊处方药动学相互作用角度的合理性。方法查阅为期1个月的门诊处方，从药动学相互作用的角度，结合药品说明书、国内外循证医学研究结果和药物代谢酶学进行回顾性分析。结果共查阅处方10682张，其中具有潜在药动学相互作用的处方21张，占总处方数的0.2%。结论从药动学相互作用角度评价，门诊处方的合理性强。但为了避免潜在的风险，临床医师和药师仍应实时更新知识，注意鉴别潜在的药物相互作用，加强治疗药物监测，必要时换用替代药物。

药物相互作用；药动学；临床风险管理；细胞色素P450

临床上合并用药是不可避免的，特别是老年患者。多重用药可引起药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）的风险。DDI是指患者同时或在一定时间内由先后服用两种或两种以上药物后所产生的复合效应，可使药效加强或不良反应减轻，也可使药效减弱或出现不应有的不良反应。发生DDI的药物可以通过相同或不同的给药途径给药[1]。为保证临床用药的安全性，国际联合委员会（Joint Commission International，JCI）规定：药品在发放前应对处方进行合理的审查。实际或潜在的药物相互作用是处方合理性审查的关键因素。本文拟从药动学角度，对本院处方进行分析，以避免潜在不良事件的发生，为临床药物的合理使用提供依据。

1 资料与方法

利用医院信息系统药房管理子系统（浙江和仁有限责任公司开发），调出浙江大学医学院附属第二医院滨江院区2013年11月15日至2013年12月15日1个月处方，从药动学相互作用的角度[2,3]，由两名临床药师对处方进行回顾性分析。并收集院内药品不良反应呈报系统。

2 结果和讨论

共查阅处方10682张，存在潜在药动学相互作用处方21张，占总处方的0.20%。潜在药动学相互作用的处方中，18张为药物代谢环节的相互影响，占潜在相互作用处方的85.7%；3张为药物排泄环节的相互影响，占总处方的14.3%。未发生药动学相互作用相关的不良事件。

咪康唑乳膏与阿托伐他汀钙联用处方数为1。阿托伐他汀钙主要经CYP3A4代谢，咪康唑是CYP3A4酶抑制剂，使用咪康唑乳膏后，局部吸收的咪康唑潜在抑制阿托伐他汀的代谢，可能引起横纹肌溶解、肌肉痛、肌无力等[1]。因此，应注意同时使用咪康唑乳膏的风险，特别是外用药膏涂布面积较大时。需要长期或大量使用咪康唑类药物时的高脂血症患者，可选用瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀等主要经原形排泄的他汀类药物。

度洛西汀与美托洛尔联用的处方数为1。度洛西汀说明书中提及本品是CYP2D6的中度抑制剂，可抑制美托洛尔经CYP2D6的代谢，引起后者血药浓度增加。可考虑将度洛西汀换为舍曲林或西酞普兰，因为二者对CYP2D6无抑制作用，或将美托洛儿换为水溶性的阿替洛尔。

美洛昔康与甲氨蝶呤（MTX）联用的处方数为2。双氯芬酸钠与MTX联用的处方数为1。MTX以原形经肾脏排泄，相关的转运体涉及有机阴离子转运体（OATs）和多药耐药相关蛋白（MRPs）等，而非甾体类解热镇痛药（NSAIDs）也是这些转运体的底物，和MTX之间存在肾小管分泌环节的竞争性抑制，从而提高MTX的血药浓度[4]。美洛昔康说明书中明确说明了这方面的信息，并指出对于接受较高剂量MTX（＞15毫克/周）的患者，建议不要合用NSAIDs。双氯芬酸钠肠溶片说明书中也有明确规定“本品不应与中或大剂量MTX合用”。MTX常与NSAIDs联合用于风湿病的治疗。合用时须监测MTX的血药浓度和血常规，以避免血象抑制发生。必要时合用叶酸片。本次抽查处方，MTX和NSAIDs合用处方3张，MTX的剂量均为10毫克/周，其中一张处方医师开具叶酸片，说明我院医师在这方面有较高的安全意识。

氨氯地平与辛伐他汀联用的处方数为3。辛伐他汀、氨氯地平均通过CYP3A4酶代谢，两药之间存在竞争性抑制。辛伐他汀与氨氯地平合用，可能增加辛伐他汀的血浆浓度，进而导致患肌病和/或横纹肌溶解的风险增加[5]。2012年8月FDA发布了辛伐他汀禁忌证的更新情况，特别需要注意辛伐他汀与氨氯地平或地尔硫卓并用时的最大推荐剂量为20 mg/d。患者必须使用氨氯地平与辛伐他汀时，辛伐他汀的剂量不能超过20 mg/d。应嘱咐患者及时报告原因不明的肌肉疼痛或无力。也可选用氟伐他丁、普伐他丁或瑞舒伐他汀，以避免CYP3A4介导的代谢性药物相互作用发生。地尔硫卓与辛伐他汀联用的处方数为1，与阿托伐他汀联用处方2张。阿托伐他汀和辛伐他汀主要经CYP3A4代谢，地尔硫卓为强CYP3A4抑制剂，可强烈抑制辛伐他汀和阿托伐他汀的代谢。英国药物管理局（MHRA）于2008年1月更新了阿托伐他汀安全用药信息：阿托伐他汀与地尔硫卓合用时，监测血脂水平，保证使用必须的最低剂量。地尔硫卓与辛伐他汀合用时，辛伐他汀的剂量不能超过20 mg/d，阿托伐他汀与地尔硫卓合用时，监测血脂水平，保证使用必须的最低剂量。应嘱咐患者及时报告原因不明的肌肉疼痛或无力。也可选用氟伐他丁、普伐他丁或瑞舒伐他汀。本院抽查的辛伐他汀与氨氯地平合用处方中，2张处方中辛伐他汀的剂量为40 mg（氨氯地平的剂量分别为2.5、5 mg），1张处方中辛伐他汀的剂量为20 mg（氨氯地平的剂量为7.5 mg）。也就是说，在本次合理性评价中发现一例患者合并使用辛伐他汀40 mg和氨氯地平5 mg。提示药师付费前处方审核是非常必要的，及时提醒临床注意调整辛伐他汀的用药剂量或更换其他他汀类药物。

克拉霉素－茶碱联用1张。克拉霉素为CYP3A4酶抑制剂，抑制茶碱代谢，增高茶碱的血药浓度，当茶碱剂量偏大时，需监测其血药浓度。大环内酯类药物中阿奇霉素的肝药酶抑制作用最弱，对茶碱的代谢影响小，患者需合用大环内酯类和茶碱制剂时，首选阿奇霉素[2]，该药与同类药物相比，与其他药物的相互作用少。

氯沙坦钾与格列类降糖药联用处方3张。厄贝沙坦与与格列类降糖药联用处方4张。氯沙坦、厄贝沙坦为CYP2C9抑制剂，磺酰脲类降糖药如格列齐特、格列美脲、格列吡嗪主要经CYP2C9代谢，氯沙坦、厄贝沙坦与格列类合用时，能升高后者的血药浓度，特别是格列类降糖药本身由于钾通道开放剂的作用比较容易出现低血糖，联合用药可能增加低血糖发生的风险[2,6]。因此需注意血糖和血压监测。需要合用格列类降糖药和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类降压药时，建议使用缬沙坦、替米沙坦等不经CYP代谢、主要经胆道原型排泄的ARB类或换用其他类型降压药物。

丙戊酸钠卡马西平+苯妥英钠联用处方1张。丙戊酸钠可通过血浆蛋白结合置换或诱导药物代谢酶，使苯妥英钠或卡马西平的血药浓度下降。苯妥英钠和卡马西平是强有力的肝药酶诱导剂，使丙戊酸钠血药浓度降低[7]。因此，临床须尽量选择单一药物治疗癫痫，避免联合用药，确因病情需要联合用药时，应注意观察病情控制情况和血药浓度的监测。卡马西平与苯妥英钠联用1张。卡马西平为和苯妥英钠均为强效肝药酶诱导剂，二者联合应用时，降低对方的血药浓度。本次评价没有查阅患者的血药浓度，因此不能简单判断这两张处方的合理性。我院总院开展了治疗药物监测服务，但在分院尚未创建该项服务。随着分院业务量的拓展，开展这项药学服务已列入计划之中。

3 结 语

从药动学相互作用的角度评价我院门诊处方的合理性，结果显示总体合理。我们认为，定期对医务人员进行药物相关知识的培训可提高对药品相关问题的警觉性。临床医师和药师应能鉴别潜在的药物相互作用，不仅要注意鉴别同一给药途径的药品潜在的药物相互作用，还应警惕不同给药途径（如内服和外用，内服和输液）的药品之间的相互作用，做好患者用药教育。应用药动学原理，可以有效指导临床合理用药，一些潜在的药动学相互作用是否具有临床意义，还取决于其他多重因素例如患者个体间的遗传差异、用药剂量、疗程和用药反馈等。对于多重用药患者，无论如何，加强药物治疗监测是必须的。必要时可以换用替代药物。

[1] Lan MJ,Zhou Q.Potential therapeutic hazards due to drug-drug interaction between topically and systemically coadministered medications[J].Therapeut Clin Risk Manag,2013,9(6):313-317.

[2] 周权.药物代谢动力学和药物相互作用[M]//曾苏.临床药物代谢动力学.北京:人民卫生出版社,2007:74-111.

[3] 周权,曾苏.药物代谢与转运及其临床意义[M]//蒋学华.临床药动学.北京:高等教育出版社, 2007:200-251.

[4] Colebatch AN,Marks JL,van der Heijde DM,et al.Safety of nons-teroidal antiinflammatory drugs and/or paracetamol in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis: a Cochrane systematic review[J]. J Rheumatol Suppl,2012,90(1):62-73.

[5] Zhou YT,Yu LS,Zeng S,et al.Pharmacokinetic drug-drug interactions between 1,4-dihydropyridine calcium channel blockers and statins:factors determining interaction strength and relevant clinical risk management[J].Ther Clin Risk Manag,2014,10(1): 17-26.

[6] 王欧明,周权,蒋鸿雁,等.综合性医院门诊抗高血压药的药物利用研究[J].中国现代应用药学杂志,2009,26(9):778-781.

[7] 张敬军,俞丽云,瞿治平,等.丙戊酸钠与苯妥英钠或卡马西平相互作用的血浓度观察[J].中国医院药学杂志,1995,15(12):539-542.

R969.3

B

1671-8194（2014）23-0368-03

浙江省中医药科研计划（编号2011ZB075）

*通讯作者：E-mail:zhouquan142602@zju.edu.cn