中药中皂苷类成分的抗肿瘤机制研究进展

，， (南华大学附属南华医院药剂科，湖南 衡阳 400；.湖南省肿瘤医院药剂科)

中药中皂苷类成分的抗肿瘤机制研究进展

李勇1，杨立平2，朱青2
(南华大学附属南华医院药剂科，湖南 衡阳 421002；2.湖南省肿瘤医院药剂科)

中药作为天然产物，具有不良反应低、遗传毒性低的优点，大量的研究证明，皂苷类成分具有良好的抗肿瘤作用，其作用的靶点和途径比较广泛。本文通过综述皂苷类的抗肿瘤作用及其机制，为研发皂苷类抗肿瘤新药提供新思路。

中药； 皂苷； 抗肿瘤； 细胞增殖； 凋亡

肿瘤成为继心脑血管疾病之后的人类第二大杀手，抗肿瘤药物的研究是药物研究的重要领域。中药作为天然产物，具有不良反应低、遗传毒性低的优点，不仅在治疗癌症时能发挥功效，同时对机体的功能可以根本上进行恢复。皂苷是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷，在植物界分布很广，许多中药如人参、三七、威灵仙、知母、远志、桔梗、柴胡等都含有皂苷。大量的研究证明，皂苷类成分具有良好的抗肿瘤作用，而且由于皂苷连接的单糖种类和数量不同，导致皂苷结构具有复杂的多样性，其抗肿瘤作用的靶点和途径也比较广泛。现代医学研究发现，皂苷类成分不但能直接杀伤和抑制癌细胞，通过多种途径抑制肿瘤细胞增殖，还能增强机体免疫功能、阻滞肿瘤细胞有丝分裂、抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞的转移，这些研究的发现揭示了皂苷类成分具有良好的研究和开发前景。本文就近几年该类化合物的抗肿瘤机制进行综述。

1 抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡

通过抑制细胞生长或增殖的同时也诱导肿瘤细胞凋亡是皂苷类抗肿瘤作用的重要机制之一。绞股蓝是多年生蔓生草本，是葫芦科绞股蓝属模式种植物。绞股蓝的主要药效成分为绞股蓝皂苷，至今大约有169种达玛脂烷型皂苷从绞股蓝中分离出来，研究证明，绞股蓝总皂苷能够诱导肝癌细胞Hep3B和HA22T的凋亡，还可使大肠癌细胞DNA合成降低，核分裂数减少，继而使细胞变性坏死；绞股蓝总皂苷可以通过下调Bcl-2、上调Bax表达而使人肝细胞瘤细胞(Huj-7)凋亡[1-2]。另外，重楼总皂苷抗CNE-2Z人鼻咽癌作用、白头翁皂苷B4抗肝癌作用分别均抑制癌细胞的增殖和诱导细胞凋亡有关[3]。也有研究发现，黄芪皂苷抑制结肠癌细胞增殖，使癌细胞分裂阻滞在S期和G2/M，伴抑制p21表达，并且还抑制细胞周期蛋白依赖性激酶活性，促凋亡和抗增殖[4]。

2 抑制瘤细胞转移

Xu等[5]通过研究发现，人参皂苷Rg3对人卵巢癌细胞的转移有着显著地抑制作用，这个结果的发生可能与抑制肿瘤诱发的血管增生及降低细胞的侵害有关，作用的机制可能是基质金属蛋白酶29(MMP29)表达下降而引起的。选择人类肝癌细胞株SMMC-7721细胞和人脐静脉内皮细胞株ECV304作为研究对象，通过细胞抑制实验(MTT法)、细胞粘附试验和免疫组化方法系统地观察人参皂苷细胞生长的抑制作用，发现人参皂苷Rg3对肝癌细胞株SMMC-7721细胞及内皮细胞株ECV304的生长具有明显抑制作用，可能的机制是抑制了SMMC-7721细胞与FN粘附及CD44、VEGF的表达，从而增强nm23基因的表达[6]。还有学者通过大豆皂苷对人纤维肉瘤HT-1080细胞和HT-29结肠癌细胞作用研究发现，大豆皂苷可以对肿瘤细胞穿过基底膜的转移作用产生抑制[7]。

3 抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成

芦笋是天门冬科天门冬属多年生草本植物，在我国南北地区广泛种植。综合文献报道，芦笋中含有多种活性化合物，其中已分离得到25种甾体皂苷，多为螺甾皂苷[8]。观察不同浓度的芦笋原汁和提取液对肿瘤细胞核酸生物合成的抑制作用，实验结果表明不同浓度的绿芦笋原汁和提取液对肿瘤细胞DNA和RNA的生物合成有显著的抑制作用，且抑制程度随原汁和提取液浓度的升高而增强[9]。

有学者利用基因芯片技术，研究了薯蓣皂苷对乳腺癌细胞基因表达的影响，发现利用薯蓣皂苷作用于癌细胞后，导致细胞met、HGF/SF、myb和CDK4基因表达丰度下降，这项研究提示薯蓣皂苷抗肿瘤细胞增殖的机制可能与抑制细胞met、HGF/SF、myb基因和CDK4基因表达相关[10]。Yu等[11]报道了将菊科植物Aster lingulatus中化合物Asterlingulatosides C和D在掺入3H胸腺嘧啶核苷后对HL-60细胞DNA合成影响，结果表明:化合物1和2在浓度为5μm时，对DNA抑制合成率分别为39%和44.8%，;浓度为94.9，97.8μm时抑制率分别为70.4%和79.1%，从结果可以发现皂苷1、2抑制DNA合成呈剂量依赖关系。

4 抑制肿瘤血管生成

利用从合欢中提取的Julibroside J(8)作用于HMEC-1细胞，发现在浓度0.5～4 g/L时能抑制该细胞生长、迁移，而且呈剂量依赖效应，当浓度达到10～50 g/L时对鸡胚绒毛尿囊膜血管生成产生抑制作用，浓度为0.5～3 mg/kg时能显著降低血管密度[12]。运用薏苡仁实验治疗已建立动物肿瘤模型，检测其抑瘤率和肿瘤内血管密度和瘤体中VEGF和bFGF表达，实验组的S180瘤体内微血管密度均明显低于对照组，而主要机制之一就是降低VEGF、bFGF的表达可能是其抑制肿瘤血管形成的[13]。使用健康猪的胸导管内皮细胞进行分离、培养;VIII因子对淋巴管内皮细胞进行鉴定，用含不同浓度人参皂苷Rg3处理淋巴管内皮细胞，发现随着药物浓度的升高和作用时间的延长，人参皂苷Rg3对淋巴管内皮细胞的生长抑制率逐渐增高，而且在人参皂苷Rg3作用下，淋巴管内皮细胞呈凋亡改变，出现凋亡小体，实验结果说明人参皂苷Rg3既有抑制肿瘤新生血管的形成，又能通过诱导淋巴内皮细胞凋亡抑制肿瘤转移[14]。

5 其他机制

诱导肿瘤细胞大分子的自噬也是重要的抗肿瘤机制，Ellington等[15]对大豆皂苷抗人结肠癌增殖的机制进行了深入的研究，通过实验发现25～500 ppm剂量的大豆B族皂苷可以将细胞周期的S期延长，从而导致诱导大分子的自噬。Tsai等[16]研究了五种柴胡皂苷a、b1、b2、c和d对C6胶质瘤细胞的诱导分化作用，柴胡皂苷作为无细胞毒的分化诱导剂可靶向的用于脑部肿瘤的治疗。此外，多数皂苷类成分还具有抗自由基及调节机体免疫水平的能力，因而它们作为抗、促癌剂及免疫增效剂在抗肿瘤药物研究方面的应用同样表现出诱人的前景[17]。

6 结语与展望

皂苷抗肿瘤活性及其各种作用机制的研究，为皂苷抗肿瘤作用的开发和应用提供了理论基础。众所周知，肿瘤的发生过程是多因素相互作用，多靶点治疗已成为抗肿瘤药物研发方向。目前，国内外对皂苷抗肿瘤的构效关系研究仍处于起步阶段，还没有成熟的理论，随着对构效关系的不断深入研究，从中药中获取皂苷类化合物的活性部位或单体，并通过对化合物化学修饰及人工合成开发活性更强、不良反应较小的药物将会成为重要研究方向。目前国内已有皂苷类新药上市，并取得了一定疗效，皂苷类化合物的广谱抑瘤作用为开发高效低毒的抗癌新药提供了广阔的应用前景。

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2095-1116(2014)05-0522-03

2014-05-02

李勇，本科，主任药师，研究方向：药理学，E-mail:294004276@qq.com.

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(此文编辑：秦旭平)