抗真菌药物及其临床应用进展

周晓明

（安徽省合肥市第二人民医院，合肥 230011）

近年来，随着广谱抗生素、皮质类固醇以及免疫抑制剂的广泛应用，真菌感染无论是发生频率还是致病菌种数都在不断增加。1979至2000年，美国的真菌性败血症就增加了207%[1]。真菌感染如果不及时治疗，会很快形成全身性感染，死亡率较高。现就现阶段抗真菌药物及其临床应用进展进行综述。

1 分类、作用机制及特点

1.1 多烯类抗真菌药

多烯类抗真菌药包括两性霉素B（AmB）、两性霉素B脂质体复合物（ABLC）、两性霉素胶样分散体（ABCD）、两性霉素 B脂质体（L-AmB）以及制霉菌素。多烯类抗真菌药作用于麦角甾醇，使真菌细胞膜合成受阻，发挥杀菌作用。

两性霉素 B（amphoteircin B）:该药抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用。对某些严重的深部真菌病如新生隐球菌脑膜炎、侵袭性曲霉病，特别是对免疫缺陷或严重粒细胞缺乏的患者的治疗以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病等仍需应用两性霉素B，因此迄今仍是许多危重深部真菌感染的首选治疗药物。但它存在严重的肾毒性副作用，并会产生大量一氧化氮而导致神经毒性。现已有3种不同的脂质体剂型问世，它们由两性霉素B用脂质或脂质体包裹或交织而成，使之能迅速被网状内皮系统摄取，减少与蛋白质的结合，从而改善两性霉素B的体内过程和毒理学特性，具有与两性霉素B相等的临床疗效，且发生的与输注相关的毒性反应和肾毒性明显减少。其中，两性霉素B脂质体（AmB）由脂质体将两性霉素B包裹而成，两性霉素B脂质体复合物（ABLC）由脂质体与两性霉素B交织而成，两性霉素胶样分散体（ABCD）由胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成。

制霉菌素（nystatin）:具有广谱抗真菌作用，对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用，经皮肤黏膜用药不吸收，口服几乎全部自粪便排出，对深部真菌感染无治疗作用，注射用药肾毒性大，临床仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。现已研制出注射用制霉菌素脂质体（liposomal nystatin，nystatin LF），其抗菌活性和抗菌谱与制霉菌素相仿，对念珠菌属、新型隐球菌、曲霉、根霉、镰孢霉、毛霉、梨头霉和球孢子菌属等均有抗菌活性。

1.2 吡咯类抗真菌药

吡咯类抗真菌药又分为咪唑类和三唑类。

咪唑类包括酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、布康唑、舍他康唑，除酮康唑外，其他目前均作为局部用药。三唑类包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑等。吡咯类抗真菌药可高度选择性抑制真菌的细胞色素P450，导致真菌细胞损失正常的甾醇，而使14α-甲基甾醇在真菌细胞中蓄积，从而发挥抑菌作用。氟康唑与伊曲康唑均作用于CYP4503A4，伏立康唑作用于CYP4503A4，CYP4502C9，CYP4502C19。

布康唑（butoconazole）:其详细抗真菌活性的机制还不清楚，推测与其他咪唑类衍生物一样，通过抑制类固醇的合成而起作用。抗菌谱与其他咪唑类化合物类似，对革兰阳性细菌具有抗菌活性，对革兰阴性细菌无活性，对曲霉属真菌和念珠菌抗菌活性良好；体外对念珠菌属、毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属有抑制作用，对一些革兰阳性细菌也有一定抑制作用。临床对白色念珠菌、热带念珠菌等引起的阴道感染高度有效。硝酸布康唑阴道乳膏治疗念珠菌性阴道病的疗效确切，不良反应发生率低，因而是安全、有效的药物[2]。

酮康唑（ketoconazole）:通过抑制真菌麦角甾醇生物合成并改变细胞膜及其他脂类化合物的组成发挥抗菌作用。对皮肤癣菌、酵母菌（念珠菌属、马拉色菌属、球拟酵母菌属和隐球菌属）、双相真菌和部分霉菌具有抑菌和杀菌活性。酮康唑对曲霉菌、申克孢子丝菌、某些暗色孢科真菌及毛霉菌较不敏感，但对虫霉属例外。使用酮康唑口服制剂治疗超出其规定说明书适应证用药时，肝损害的发生率较高[3]。酮康唑乳膏治疗皮肤浅部真菌病有较高的疗效[4]。

舍他康唑（sertaconazole）:与其他咪唑类药物一样，主要通过对真菌细胞色素P450依赖酶——羊毛固醇14α-去甲基化酶的作用，有效抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，导致膜麦角固醇缺乏；同时甲基化的羊毛固醇在细胞内积聚，导致许多与膜相关的细胞功能发生改变，真菌细胞受到抑制或者死亡。另外，舍他康唑具有苯并噻吩环，结构与色氨酸中的吲哚环相似。由于结构相似且具有亲脂性，利用真菌对色氨酸的需要，舍他康唑可置换色氨酸，导致真菌细胞膜上出现通道和微孔，影响真菌细胞膜的渗透性，从而导致如三磷酸腺苷（ATP）及其他对真菌存活非常重要的物质的大量流失，迅速引起真菌细胞死亡。因此，舍他康唑具有双重抗真菌作用机制，依赖于药物浓度和作用时间，表现出抑真菌和杀真菌的活性；还具有广谱抗真菌作用，尤其对皮肤癣菌和念珠菌抗菌活性较强。硝酸舍他康唑乳膏治疗浅部真菌感染及硝酸舍他康唑栓治疗外阴阴道假丝酵母菌病有效且安全[5-6]。

氟康唑（fluconazole）:为氟代三唑类抗真菌药物，具有高度选择性性抑制真菌的细胞色素P450，真菌细胞损失正常的甾醇，而14α-甲基甾醇则在真菌细胞中蓄积，从而起抑菌作用。对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球抱子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。氟康唑能通过血脑屏障，是治疗隐球菌脑膜炎的有效药物，对HIV患者急性念珠菌脑膜炎及复发性口咽念珠菌感染亦有较好的疗效。

伊曲康唑（itraconazole）:通过与真菌细胞色素P450发生交互作用，阻断去甲基化过程，抑制真菌细胞膜必需成分麦角固醇的生物合成，真菌生长受到抑制，从而发挥其抗真菌作用。抗菌谱与酮康唑相似，对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作用。主要用于深部真菌引起的系统感染，如芽生菌病、组织胞浆菌病、类球孢子菌病、着色真菌病、孢子丝菌病、球孢子菌病等，也可用于念球菌病和曲菌病。

伏立康唑（voriconazole）:与氟康唑均属于三唑类抗真菌药物，是麦角固醇生物合成的抑制剂，具有抗真菌谱广、生物利用度高、安全且可通过血脑屏障等特点。在伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和两性霉素的对比研究中发现，伏立康唑具有更广的抗菌谱，对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑。对血液病合并侵袭性真菌感染患者，伏立康唑具有较好的临床疗效，且不良反应相对较少[7]。伏立康唑有口服和静脉用两种剂型，是目前临床常见真菌感染治疗中使用最多的抗真菌药物。

泊沙康唑（posaconazole）:是伊曲康唑的结构类似物，通过抑制真菌羊毛街醇14α去甲基化酶起作用，是一种强效的CYP3A4抑制剂，但作用比酮康唑要小[8]。为广谱抗真菌药，对念珠菌属、新形隐球菌、曲霉菌、根霉菌属、皮炎芽生菌、球孢子菌属、组织胞浆菌、皮肤真菌、暗色孢科菌均有良好作用，多用于高风险免疫抑制人群曲霉和念珠菌感染的预防性治疗。近来有研究发现，治疗急性骨髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征的化疗患者，泊沙康唑比氟康唑或伊曲康唑和改进整体生存预防侵袭性真菌感染更有效[9]。还有报道，将其应用于抢救性治疗难治或不能耐受以前抗真菌治疗的侵袭性曲霉病患者[10]。

拉夫康唑（ravuconazole）:为氟康唑衍生物，抗菌谱为念珠菌、曲菌、镰刀菌、球胞子菌、组织胞浆菌、足放线菌等，临床用于治疗曲霉菌病、念珠菌病和隐球菌病包括耐氟康唑的白色念珠菌所致肺念珠菌病。其不良反应与其他唑类抗真菌药相似，头痛最常见。

1.3 烯丙胺类抗真菌药

烯丙胺类抗真菌药包括萘替芬、特比萘芬等，通过选择性抑制真菌的角鲨烯环氧化酶（SE）而阻断真菌细胞麦角固醇的合成，破坏其细胞膜的生成，使真菌死亡。

萘替芬（naftifine）:通过阻断由角鳘烯环氧化酶所催化的角鲨烯环氧化作用，抑制真菌细胞内麦角固醇的合成，从而破坏真菌细胞膜，达到杀灭真菌的作用。抗真菌谱广，抗皮肤真菌的活性最高，曲霉次之，念珠菌和新型隐球菌较差，萘替芬对敏感的皮肤真菌如毛癣菌、小抱子菌和表皮癣菌等具有杀菌活性，而对念珠菌和酵母菌具有抑菌的作用。

特比萘芬（terbinafine）:属口服抗真菌药，抗菌谱广，对皮肤癣菌有杀菌作用，而对念珠菌有抑菌作用。其选择性抑制真菌膜的角鲨烯环氧化酶，抑制麦角固醇的合成，使真菌死亡。因不作用于细胞色素P450，故不产生严重不良反应。口服后主要分布于皮肤角质并可长期留存，用于体癣、股癣、手足癣及甲癣病，疗效肯定，真菌清除率高，不良反应轻[11-13]。

1.4 棘白菌素类抗真菌药

棘白菌素类抗真菌药包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等，能特异性作用于真菌特有的细胞壁成分β-1，3-D-葡聚糖合成酶，从而阻断真菌细胞壁的合成。

卡泊芬净（caspofungin）:以真菌细胞壁为靶位，特异性抑制细胞壁β-1，3-D-葡聚糖的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，使真菌细胞内渗透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解，具有广谱抗真菌活性。一项随机双肓临床试验表明，卡泊芬净用于持续发热和中性粒细胞减少的儿科患者抗真菌治疗有效，用于侵袭性念珠菌病、难治性侵袭性曲霉病或不能耐受常规抗真菌药或食道念珠菌病的儿科患者抗真菌治疗也是有效的[14]。

米卡芬净（micafungin）:可特异性抑制真菌细胞壁β-1，3-D-葡聚糖的合成，破坏真菌细胞结构，使之溶解。在小儿白血病粒缺期肺侵袭性真菌感染治疗中显示了安全、有效的抗真菌作用[15]，对治疗肾移植术后肺部真菌感染也有肯定疗效且不良反应少[16]，对治疗重症侵袭性真菌感染安全、有效[17]。

阿尼芬净（anidulafungin）:通过抑制 β-1，3-D-葡聚糖合成酶，从而导致细胞壁破损和细胞死亡。其用于治疗食管或其他形式的念珠菌感染，对唑类和多烯类耐药的念珠菌属也有很强的抗菌作用，临床可用于念珠菌菌血症及其他念珠菌引起的深部真菌感染、食道念珠菌病、经其他抗真菌药治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。

1.5 其他类抗真菌药

核酸抑制剂:氟胞嘧啶（flucytosine）是胸腺嘧啶合成酶的抑制剂，阻止DNA合成，从而抑制真菌细胞的生长。抗菌谱较窄，仅限于念珠菌、隐球菌、曲霉菌、分枝抱子菌的敏感属。其最大缺点是抑制骨髓和产生耐药性，单独用于真菌感染时，耐药性明显，常与两性霉素B等其他抗真菌药联合使用。

细胞壁合成抑制剂:尼可霉素（nikkomycin）通过抑制真菌专有的几丁质合成酶、阻断真菌细胞壁所必需的几丁质的合成，引起真菌细胞的膨胀和破裂。尼可霉素对敏感的念珠菌、球孢子菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌有强大的杀菌作用。

2 联合应用

随着抗真菌药物的增多，临床常将不同作用机理的抗真菌药物联合应用，以期产生协同作用。在隐球菌的治疗中得到了许多联合治疗的经验，两性霉素B与氟胞嘧啶联合应用的改善率高于两性霉素B单独用药[13]。但亦不完全尽然，因为抗真菌药联用对不同真菌可呈不同作用（协同或拮抗），同样的药物对不同的患者疗效也会不同，因为影响药物疗效的因素很多，如患者的精神状况、免疫状况、病原菌在体内代谢的改变、药物在感染部位的渗透性和浓度等。现简要介绍国内外抗真菌药联用的情况。

多烯类与唑类:从理论上讲，多烯类和唑类抗真菌药都作用于真菌细胞膜的类固醇，可相互竞争和拮抗，且体外试验也有证实。但临床却有这两类药物联合应用治疗念珠菌病、胞浆菌病、曲霉菌病获得成功且没有因拮抗作用而导致治疗失败的报道。两性霉素B分别与伊曲康唑和氟康唑联用，对新生隐球菌均呈协同或相加作用。

多烯类与丙烯胺类:两性霉素B与特比萘芬联用，对白色念珠菌、烟曲霉菌、黑曲霉菌均有协同和相加作用。

多烯类与核酸抑制剂:两性霉素B与氟胞嘧啶合用对隐球菌有明显的协同作用。两性霉素B与氟胞嘧啶的药代动力学不同，两药合用有协同或相加作用。联合用药可以减少两性霉素B的用量和治疗时间，从而降低其毒副作用。氟胞嘧啶联合两性霉素B治疗顽固性念珠菌性阴道炎，疗程短、顺应性好、治愈率高、复发率低[18]。

唑类与烯丙胺类:这两类药均作用于真菌麦角甾醇，但作用位点不同，唑类抑制细胞色素P450合成酶，烯丙胺类则抑制角鲨烯环氧化酶，都可导致麦角甾醇合成减少，故有协同或相加作用。唑类抗真菌药还可增加特比萘芬胞浆内浓度，延迟其代谢。特比萘芬与伊曲康唑、伏立康唑和氟康唑联用，对念珠菌、曲霉菌、腐霉菌、毛孢子菌均有协同或相加作用。

唑类与棘白菌素类:这两类药物作用于真菌细胞的不同部位，通过不同的作用机制发挥抗真菌作用，理论上这两种药物联合应用具有协同效应，因而可联合用于治疗侵袭性曲霉病。乔亚红[19]报道，对于侵袭性肺部真菌感染，卞泊芬净静脉滴注后2～4周口服伊曲康唑有较好的疗效，且安全性好。另有报道[20]，联合使用伏立康唑与卡泊芬净治疗继发侵袭性真菌感染的疗效优于单用伊曲康唑。

唑类与核酸抑制剂:这两类抗真菌药的作用机制不同，可能有协同或相加作用。氟康唑、伊曲康唑和泊沙康唑与氟胞嘧啶联用，对新生隐球菌有协同或相加作用，无拮抗作用。氟康唑与氟胞嘧啶联用，治疗隐球菌性脑膜炎有较好的疗效，且不良反应发生率低[21-22]。

唑类与真菌细胞壁合成抑制剂:唑类抗真菌药抑制真菌细胞膜上的麦角甾醇合成，尼可霉素则通过抑制几丁质合成酶而阻碍真菌细胞壁的合成，这两类药物分别作用于真菌的胞膜和胞壁，理论上可能有协同或相加作用，体外试验也得到证实。尼可霉素与氟康唑或伊曲康唑联用，对白色念珠菌、近平滑念珠菌、隐球菌、粗球孢子菌、烟曲霉菌和黄曲霉菌均有明显的协同作用，且未发现有拮抗作用。

3 结语

综上所述，目前抗真菌药物研究及其临床应用均取得了较大进展，随着新型高效且安全的抗真菌药物在临床应用的增多，各种可能的有效药物组合也逐渐开始应用于临床。尤其是新的作用靶点和新结构类型的先导化合物及现有药物的新剂型，为临床治疗真菌感染提供了更多的选择。

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