结肠癌肝转移物理消融治疗的新进展

王俊锋 综述 郭 志 审校

大约有15%～25%的结直肠癌患者在初次确诊时伴有肝转移，而有40%～50%的结直肠癌患者会在疾病过程中出现肝转移。转移后不予治疗者中位生存期为6～12个月，外科手术切除是肝转移根治的唯一方法，手术切除后5年生存率可达25%～35%，能否手术取决于有无肝外转移、转移灶个数和能否达到肿瘤阴性切缘［1-2］，因此只有10%的患者可以手术切除。同时切除后复发较常见，约有50%发生在肝脏。结肠癌肝转移不能切除常见的原因包括：病灶解剖位置复杂、病灶较大或多发病灶、合并慢性肝病、其他全身疾病、存在肝外转移病灶等。对于不能接受手术的患者，一般采用以5-FU为基础的全身化疗，其2年生存率为20%，但鲜有5年生存率报道。因此一些局部治疗措施用来提高手术切除率和生存率［3-4］。消融术是一种局部治疗，相较于肝切除损伤较小、并发症少、住院时间短，且可以重复实施［5-6］。本文将就常见的两种局部消融术（冷冻消融和射频消融）作综述。

1 射频消融（Radiofrequency Ablation，RFA）

射频消融是运用射频电流作用于肿瘤造成肿瘤的凝固性坏死，电极针置于肿瘤组织中，高频的交流电（100～500 kHz）自电极头作用于周围组织。由此产生的温度一般控制在50～110℃之间，这一温度导致细胞蛋白质变性、细胞膜破坏及细胞结构消失［6］。高温还可以使细胞内外水分蒸发导致组织的进一步破坏，诱导分泌细胞因子，热休克蛋白（HSP）表达并诱导凋亡。射频电极可产生1～1.5 cm的球形坏死区，缓慢加热或使用较大直径的电极可以使坏死区域增大［7］。近年来一些射频新技术发展较快，其增加凝固性坏死的措施包括：1）通过穿刺针注射生理盐水或高渗盐水，使之作为液体电极，增加射频电流的传导率；2）使用冷循环针，使周围组织缓慢加热；3）同时置入两根或多根电极针［8］。

RFA治疗途径主要有3种：1）影像引导下经皮RFA；2）腹腔镜下RFA；3）开腹术中RFA。目前最常用的方法是B超导向下经皮RFA，其创伤小，操作简便，可反复应用，术后恢复快。但若肿瘤较大，穿刺途径困难或病变邻近肝内主要血管、胆管等，经皮RFA有较大风险时应选择经腹腔镜或开腹途径。优点在于可直视下了解病变情况，及其与邻近脏器的关系，治疗时可予以分离和保护，还可以临时阻断第一肝门，减少血流冷却作用增大组织消融范围，从而改善治疗效果。射频针一般在B超或CT引导下置入瘤体。放置射频针的位置至关重要，以保证完全破坏肿瘤及周围1 cm的正常肝组织［8］。以B超观察坏死区域回声的变化监控消融的效果［9］。

1.1 RFA的临床应用

RFA可用于治疗不可手术切除的结肠癌肝转移，可以控制局部肿瘤发展，延长生存［10］。多数学者认为射频的适应症为肿瘤直径＜4～5 cm，数目＜9个，但更大的肿瘤或多于15个的病灶也可以行射频。

对于可以手术切除的患者，由于手术后生存率明显高于RFA，所以RFA不能替代手术。肿瘤大小是RFA后复发的危险因素，但手术切除不是，而且对于临近主肝静脉的病灶，RFA不能完整消融，而手术可以连血管一并切除。RFA的优势在于创伤小，适合于拒绝手术或有严重合并症的患者。比较单发结肠癌肝转移患者行手术切除和RFA的效果，二者的5年总生存率和无局部复发生存率分别为50.1%和89.7%；25.5%和69.7%，但当直径小于3 cm时，两组患者的5年生存率和无复发生存率相似［8］。患者预后与肿瘤大小、转移灶治疗和原发瘤淋巴结情况相关。作者总结RFA适用于那些解剖位置复杂的小病灶，或手术后不能保留足够肝组织的，或存在合并症、肝外转移的患者。

在行肝切除的过程中，RFA可以用来治疗那些解剖位置复杂的病灶、手术中意外发现的病灶或不能手术切除的病灶［11］。Park等［11］报道121例肝转移患者（平均转移瘤个数＜5个，主要原发瘤来自结肠），其中68例患者术前评估时或肝切除术中发现不能手术切除，行冷却集束针射频消融治疗，两组患者肿瘤控制率相似（分别为90%和94%）。平均随访13.7个月，经皮射频消融和术中消融两组患者生存率分别为79%和85%，肝内无复发率分别为42%和62%。

RFA适用于不能切除的结肠癌肝转移且无合并肝外转移的患者。Nikfarjam等［12］报道64例结肠癌肝转移患者，行单纯手术组或结合射频，3年和5年疾病特异性生存率分别为77%和72%，3年和5年总生存率分别为74%和69%。39%的患者为同时性结肠癌肝转移，其中64%的患者行术前新辅助治疗，63%的患者有影像学反应，81%的患者接受肝切除治疗。肝切除后81%的患者行化疗，术后3年的复发率为58%，中位无病生存期为15个月。多元分析发现双叶病灶和局部肿瘤的范围是独立的预后因子。

1.2 RFA的效果

RFA是一种简便有效的治疗方法，具有可重复性，而且创伤较小。常规组织学检查可发现射频高温区域凝固性坏死［5］，在边缘区域细胞虽然有正常的细胞膜及亚细胞结构，但这些细胞不具细胞活性。影像学技术在RFA治疗中起引导作用，也是各种治疗效果评估和监测新发肿瘤的主要手段。超声、CT以及实时MRI都可以进行肿瘤的定位和引导探针穿刺。B超是最常用的首选导引技术，能准确方便地引导电极插入肿瘤内，在治疗过程中可见一围绕电极远端的强回声区范围逐渐增大，其回声改变为加热组织时小气泡形成所致，大致代表损伤范围。在肝脏组织，此高密度区多在15～180 min内转为正常，1～7天后，消融区表现为部分强回声，部分等、低回声区，与周围组织难以鉴别，因此超声对估计肝脏消融的完整性及术后长期随访无意义。射频治疗后立即行CT检查，周围组织的充血反应使之不能对消融完整性进行准确判断，所以CT主要用于肿瘤术后随访，这种充血反应于1个月后消失，此时，对消融灶行CT检查可获得较好的影像学效果。MRI被认为是射频治疗最好的监测方法，在MRI图像上，凝固性坏死区表现为一低密度区，而周围充血水肿则表现为一高密度影，这一结果可在消融后立即出现，有利于及时发现消融不全的肿瘤，必要时可再次消融，以保证对靶组织射频治疗的准确性。

经皮入路不能精确监控消融效果，B超评估评估消融的能力有限。多发病灶、局部较大的病灶、伴有血管侵犯的病灶、淋巴结阳性的和存在肝功能异常等因素会影响射频的效果。过高的温度会诱导产生热休克蛋白，它可以保护细胞免受高温破坏，还可能改变细胞的生物学活性，使肿瘤细胞更具侵袭性，并抵抗肿瘤治疗，不能致死的温度反而能使肿瘤细胞存活。大血管附近的肿瘤因为血流的散热作用不能彻底消融。肿瘤组成的异质性及肿瘤边界热梯度的形成致使肿瘤内部温度不是均一地＞50℃，使得肿瘤细胞存活。Solbiati等［10］观察117例患者共179个结肠癌肝转移病灶行经皮射频治疗的结果，肿瘤直径＜2.5 cm时局部复发率为22%，直径2.5～4 cm复发率为53%，直径＞4.1 cm为68%。肿瘤直径＞5 cm时会影响射频的持续性和完全性，并影响实时监控射频效果的能力。虽然理论上认为3 cm以下的肿瘤可以完全消融，但很多研究仍显示较高的复发率。但随着新射频设备的不断出现，射频治疗肿瘤的适应症也在不断扩大。

报道的局部失败率从0到40%。开放RFA局部复发率较低，肿瘤直径＞5 cm时80%的患者出现复发。30%～60%的患者会出现肝内或肝外的转移，出现转移的中位时间为12个月。单纯射频、射频联合手术及单纯手术后复发率分别为84%、64%、52%。患者行射频结合手术后1年时肝外复发的风险高于单纯手术3倍以上，相反，单纯行射频治疗的患者肝外复发率为21.2%［9-10］。

射频治疗后3年总生存率为30%～70%，Solbiati等［10］报道29例患者共44个结肠癌肝转移病灶，经皮射频治疗后随访18个月时无病生存率为33%，总生存率为89%。多因素分析发现影响中位生存期的因素包括：术前CEA水平（＞200 ng/mL中位生存期26个月，＜200 ng/mL为16个月）；肿瘤直径大小（转移瘤直径＜3，3～5，及5 cm时中位生存期分别为28个月，21个月及18个月）；肿瘤个数（＜3个及＞3个的中位生存期分别为27个月及17个月）。是否存在肝外转移不是生存期的显著影响因子。

其他的一些研究显示患者接受单纯射频或联合手术治疗后3年和5年的生存率分别为50%和30%。Elias等［13］报道不能手术切除的结肠癌肝转移患者行射频后2年总生存率为67%，中位生存期为36月。其他的一些研究认为单纯射频或射频结合手术效果不如单纯手术切除，但比其他非手术治疗效果要好。单纯手术后5年总生存期最高为58%，手术组、手术联合射频组和单纯手术组4年生存率分别为66%、36%和22%。单发的结肠癌肝转移射频治疗后总生存率更低。这些报道并不矛盾，决定患者预后主要因素为患者的病程而非治疗模式的选择。预后差的因素包括多发肝转移、肿瘤直径＞3 cm和射频病灶较多等。

1.3 RFA的并发症

据报道射频治理相关总的并发症率在5%～30%之间，死亡率低于1%［14-15］。并发症率及死亡率与患者年龄、射频技术、射频数目、病灶大小和类型、合并肝病相关［13］。韩国射频消融治疗研究组的一项多中心研究纳入了1 139例患者，其中360例为肝转移瘤，行经皮射频或开腹射频。结果发现射频相关死亡率为0.09%，并发症率为2.43%，包括肝脓肿（0.66%），腹腔出血（0.46%），胆汁瘤（0.2%），气胸（0.2%），胆管狭窄（0.13%）。肝转移瘤患者发生并发症多于肝原发瘤患者［14］。Mulier等［15］回顾了2001年之前的文献，共纳入3 670例行经皮、腹腔镜或开腹射频治疗患者，总的并发症率为8.9%，死亡率为0.5%。发生并发症的危险因子包括肝被膜下病灶和经皮射频技术。射频病灶数目增多与并发症相关，但肿瘤大小和射频针的类型并不影响并发症的发生。

2 冷冻消融（Cryosurgical Ablation，CSA）

冷冻消融使用液氮循环或氩气在探针局部形成低温对肿瘤进行原位产生破坏。对于肝表面病灶，冷冻针可以直接置入，深部病灶可使用Seldinger技术置入探针。根据病灶的大小和位置选择探针的大小和型号，较大的病灶需使用多头探针。探针头部液氮循环可以产生-196℃的低温形成“冰球”。一般需要2个以上的冷冻循环，每个循环15 min，以确保所有的肿瘤细胞死亡。冷冻后形成冰球，冰球的大小和分布取决于病灶距离探针的远近、组织的类型及血供。直径5 mm和10 mm的探针一般可分别形成4 cm和6 cm的冰球，反复冷冻可形成更大的细胞内冰晶，使得疗效更好。冰球应包含病灶并超过其界限1 cm，并确保病灶的温度低于-40℃。在冷冻-解冻的过程中，细胞内外形成冰晶的同时也发生了相关生化改变，导致细胞体积缩小；细胞内重要酶变性；细胞膜破坏；血管断裂并导致缺氧细胞死亡。冷冻对细胞最初的破坏在于冰晶的直接作用，随后是由于微循环破坏导致的缺血［5］。

冷冻治疗后也会导致机体产生免疫反应变化，冷冻后导致肿瘤的原位坏死，可以产生多种细胞因子，产生一系列免疫反应。Huang等［16］检测了15例结肠癌肝转移接受冷冻后白介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等因子的变化，发现冷冻后发生炎症反应和T淋巴细胞反应。Osada等［17］检测了13例结肠癌肝转移接受冷冻后IL-4、IL-6、IL-10、TNF的变化，冷冻后TNF、IL-4和IL-10升高，并认为冷冻后免疫增强有利于抑制肿瘤。

2.1 CSA的临床应用

很多研究报道了冷冻治疗的效果，但由于患者选择的不同等因素影响，各家报道结果各异。2年生存率12%～72%，局部复发率约44%。虽然报道的结果差别较大，但结论还是令人满意的。

CSA可以保留更多的正常肝组织，适合于治疗不能手术切除的结肠癌肝转移［5］。对于位于大血管附近的病灶，由于血流可以保护血管不受冷冻破坏，所以可以消融病灶而避免损伤血管，但血管周围复发仍然较常见。除非存在肝外疾病，一般冷冻治疗没有禁忌，而且不论肿瘤的大小及数目，但较理想的是病灶直径＜5 cm，数目＜10个，特别是位于中心位置的病灶［18］。与RFA不同，对于较大病灶CSA可以同时置入多根探针。阻断血流可使冷冻更快，形成的冰球更大，坏死的区域也越大。CSA适用于转移病灶占据肝脏低于50%的患者，否则冰球会损伤过多的邻近正常肝组织，增加并发症及死亡率。

CSA结合肝切除可以去除肝内所有病灶。Seifert等［19］比较了168例结肠癌肝转移的治疗效果，其中55例行冷冻治疗（25例联合手术切除），冷冻治疗的并发症较低但复发率较高，手术切除和冷冻治疗的5年生存率分别为23%、26%。中位无病生存时间分别为10、6个月，5年无病生存率分别为19%、12%。在冷冻治疗组大多患者以前都接受过肝切除，其肝转移病灶相对较小，而且患者合并疾病也较少。但在外科手术切除组，患者的风险明显较高。

还有一些研究报道了冷冻治疗在治疗后患者的疗效。Weaver等［20］报道了47例结肠癌肝转移患者接受冷冻治疗或结合手术，随访24～57个月（中位26个月），随访24个月时实际生存率为62%，平均随访30月时11%的患者无复发。Ruers等［18］报道30例结肠癌肝转移患者，其中7例接受冷冻治疗，23例结合手术切除，1年总的生存率分别为76%和35%，2年生存率分别为61%和7%。冷冻部位复发率9%，病灶＜4 cm其中位生存率46个月，＞4 cm时为18个月。

冷冻结合手术与单纯手术效果相当。Wallace等［21］在一项纳入107例可以手术切除的肝转移患者的非随机试验中发现，在冷冻联合手术切除时3年生存率为75%，与32例行手术根治切除患者的生存率相似。当外科手术切除后切缘不满意时，冷冻治疗可以用于改善切缘。Kornprat等［22］报道665例可以手术的结肠癌肝转移患者，其中39例患者接受消融治疗（19例射频，20例冷冻），85%的患者行新辅助治疗，97%的患者行术后辅助化疗，85%的患者在肝切除时行肝动脉灌注化疗。转移灶数目2～14 cm，直径1～15 cm，中位随访21个月时全组3年生存率47%，射频治疗组内当肿瘤直径＞2 cm时与原位复发相关。

2.2 CSA的效果

目前各种有关CSA临床试验由于患者选择不同、肿瘤大小和个数各异、样本数较少、检测治疗反应的方法不同和随访期较短等因素，难以比较。CSA对结肠癌肝转移病灶的破坏效果明显，冷冻后形成该区域的坏死和纤维化，6～8周后冷冻部位被纤维疤痕取代［5］。在成功冷冻治疗后6周～3个月后血清CEA水平可逐步下降［19］。但复发病例也并不鲜见，冷冻部位的复发常见原因为技术原因导致的冷冻不充分、病灶靠近下腔静脉或门静脉分叉处和病灶边界难以确定等［18］。结果发现手术切除研究较大且较系统，5年的生存率为20%～40%。而冷冻治疗相关研究系统性较差，不能得到5年生存率。

不论患者既往是否接受过治疗，冷冻联合手术可以改善预后。但冷冻后总的和无肝内复发生存率较低。冷冻与手术切除效果相当的前提是冷冻消融后无残余病灶。当冷冻灶＜3 cm时患者总生存率较高。肿瘤直径＞2 cm是局部复发的重要因素，总复发率与射频治疗相似［23］。

2.3 CSA的并发症

冷冻治疗可能导致多种并发症甚至死亡，15%～30%的病例会出现并发症，当联合治疗时上升至50%。这些并发症包括肝破裂导致出血（5%～30%）、出血（3%～6%）、胆瘘（2%～15%）、临近器官的冷损伤、冷休克综合征、急性肾功能衰竭（1.4%～4%）和操作过程中的死亡［20］。在冰球融化的过程中会形成肌球蛋白血和肌球蛋白尿，可能导致急性肾功能衰竭。冷冻休克是一种多器官的衰竭，严重的凝血病和DIC但没有全身性败血症，冷冻后死亡有18%是冷冻休克导致［5］。

3 冷冻与消融的比较

Pearson等［23］进行了一项146例的前瞻性非随机对照研究，结果发现开放CSA术中出现相关并发症较RFA多，消融的病灶均＜5个，＞0.8 cm～9 cm，有些患者消融治疗时结合手术切除。随访15个月，局部复发率RFA为2.2%，CSA为13.6%。结果还发现冷冻复发病灶位于肝内血管附近时易冻后复发，而射频复发多发生在病灶直径＞6 cm时。Kornprat等［22］的研究未发现射频相关并发症，但有3例患者出现冷冻部位的脓肿，射频和冷冻的局部复发率分别为14%和12%，两者的效果无明显差异。Bilchik等［24］报道一项308例不能手术切除的原发性肝癌和结肠癌肝转移的患者，接受射频、冷冻或肝切除治疗，单纯接受射频治疗的患者手术时间和住院时间较短，并且与单纯接受冷冻治疗相比并发症较少。总的死亡率和复发率相似，但在射频治疗组内，较大的病灶与高复发率相关。

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