胰腺癌肝转移治疗进展

欧阳华强 潘战宇 综述 谢广茹 审校

胰腺癌是恶性程度极高的消化系统肿瘤。其起病隐匿，进展迅速，早期诊断及根治性手术切除率低，大多数患者在首诊时已属局部晚期或已出现远处转移，而转移性胰腺癌中半数以上为肝脏转移。胰腺癌肝转移患者预后极差，几乎无手术机会，中位总生存时间（overall survival，OS）不超过半年，迄今尚缺乏有效治疗手段［1］。本文主要对近5年来PCLM的治疗进展做一综述。

1 手术治疗

PCLM属肿瘤晚期，生存期短，国内外胰腺癌诊治指南均不推荐手术治疗。但对于部分特殊患者，如胰腺癌根治术后发生的孤立性肝转移，或胰腺肿瘤与肝内转移肿瘤均为相对局限病灶，且且未合并肝外转移者，实施肝转移病灶根治性切除术或肝、胰腺肿瘤同步切除术能否改善患者OS学术界存在一定争议［2］。临床上不乏手术治疗PCLM的探索性研究，并出现了不同的结论。

1.1 肝、胰腺肿瘤同步切除术

临床所见PCLM患者主要为同时性肝转移，若肝内转移病灶多发，往往失去手术机会。少数患者为孤立性肝转移，存在同期完整切除可能。Gleisner等［3］总结了接受肝、胰腺同步切除的壶腹周围癌肝转移22例患者病例，其中17例为PCLM，全组患者均为孤立性肝转移，且最大转移病灶的中位直径仅0.6cm，17例PCLM患者的OS为5.9个月，并不优于接受姑息性旁路手术者（5.9个月vs.5.6个月，P=0.46）。同样，Seelig等［4］报道了20例接受肝、胰腺、淋巴结及腹膜转移同步切除的壶腹周围癌肝转移患者，其中14例为PCLM，该14例患者的OS为10.7个月，与接受胰腺根治性切除术的无肝转移对照组比较差异无统计学意义（10.7个月vs.15.6个月，P=0.11）。Shrikhande等［5］回顾了11例接受肝、胰腺肿瘤同步切除术的病例，该组患者中位生存期为11.4个月，显著优于非手术对照组（OS仅5.9个月）。由于各研究病例的入组标准不同，对PCLM患者实施肝、胰腺同步切除术的临床意义暂无定论。

1.2 肝转移病灶根治性切除术

胰腺癌根治术后发生孤立性肝转移者，若未合并胰腺局部复发，则肝转移病灶有机会得以完整切除。Adam等［6］分析了一宗大样本1 452例的转移性肝癌患者病例，其中PCLM为41例，接受根治性切除术后，OS长达20个月，5年生存率为25%。该组患者生存率较高，考虑与严格控制手术适应症有关。Dünschede等［7］针对23例PCLM患者进行手术治疗。结果提示：对同时性肝转移患者采取肝、胰同步切除术，其OS并不优于吉西他滨单药化疗；而对胰腺癌术后肝转移患者实行转移病灶根治性切除术，其OS则显著优于化疗。研究者推测OS上的差异与肿瘤生物学行为密切相关，有待随机对照临床试验的证实。

2 全身化疗与分子靶向治疗

全身化疗是PCLM患者的主要治疗手段。1997年美国食品与药物管理局（food and drug administration，FDA）批准吉西他滨单药作为晚期胰腺癌的一线化疗方案。由于吉西他滨在治疗胰腺癌的同时，也能改善患者生活质量，故对于体力状况较差的晚期胰腺癌患者，吉西他滨单药作为一线化疗的地位迄今仍未被其他药物所替代。而未含吉西他滨的化疗方案日益受研究者重视，并取得了突出成果。分子靶向药物与化疗药的联合正逐渐成为研究热点。

2.1 以吉西他滨为基础的化疗

吉西他滨单药或联合方案长期以来是PCLM患者化疗的首选。研究证实，吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇、卡培他滨等可改善部分体能状况较好的转移性胰腺癌患者的生存率［8-9］。一项吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性胰腺癌（其中84%为肝转移）的多中心Ⅲ期随机对照临床试验结果表明：吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇组的OS比吉西他滨单药组延长了1.8个月（8.5个月vs.6.7个月，P＜0.001），且联合组较吉西他滨组显著改善无进展生存期（progression free survival，PFS）、客观缓解率（objective response rate，ORR）及其他研究项目终点，同时并不增加严重不良事件发生率［10］。国内进行的类似Ⅰ/Ⅱ期临床试验也提示吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇可延长中国人群中晚期胰腺癌患者（其中62%为肝转移）的OS，达12.2个月［8］，与上述研究结论相一致。Yi等［11］回顾性分析了298例晚期胰腺癌患者，其中184例为PCLM，均接受以吉西他滨为基础的化疗，但吉西他滨单药化疗组与联合化疗组患者OS并无显著性差异（7.8个月vs.8.6个月，P=0.09）。Morizane等［12］报道了297例接受吉西他滨方案化疗的PCLM患者，OS为6.2个月。

2.2 未含吉西他滨的化疗

随着大量以吉西他滨为基础的化疗方案先后进入晚期胰腺癌患者临床试验阶段，未含吉西他滨的化疗方案也日益受研究者重视。一项多中心、随机对照Ⅱ/Ⅲ期临床研究比较了FOLFIRINOX方案与吉西他滨单药治疗PS为0～1分的转移性胰腺癌患者的疗效，结果提示FOLFIRINOX方案组患者的OS较吉西他滨组明显延长（11.1个月 vs.6.8个月，P＜0.001），但不良反应增加，5.4%患者出现发热性中性粒细胞减少症［13］。该研究结论推荐FOLFIRINOX方案作为体能状况较好的PCLM患者的一线化疗方案。此外，Ghosn等［14］采用FOLFOX-6方案（奥沙利铂联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙）治疗30例晚期胰腺癌患者，其中19例为肝转移，全部患者的中位进展时间（time to progress，TTP）为4个月，OS为7.5个月。该方案为对吉西他滨耐药的PCLM患者提供了二线化疗的选择机会，或可作为不能耐受吉西他滨不良反应的PCLM患者的化疗选择。

2.3 分子靶向治疗

吉西他滨联合厄洛替尼是第一个被证实为可确切改善晚期胰腺癌患者生存期的吉西他滨联合化疗方案，尽管该联合组患者的OS比对照组仅延长了0.3个月（6.2个月 vs.5.9个月，P=0.04）［15］。一项吉西他滨联合卡培他滨及贝伐珠单抗治疗晚期胰腺癌患者的Ⅱ期临床研究结果表明：全部患者（其中56%为肝转移）的OS为9.8个月，有效率（完全缓解+部分缓解）为22%，65%的患者治疗后CA19-9下降超过一半［16］。该研究提示化疗联合贝伐珠单抗可取得一定疗效，但尚未明确联合治疗时可能受益的患者亚组，值得进一步探讨。

3 其他治疗方法

3.1 经动脉灌注化疗栓塞

除了极少数患者有手术机会，大多数PCLM患者均需接受化疗。依据肿瘤的血管分布特点进行选择性TACE是PCLM局部治疗的重要方法。Homma等［17］通过超选择性插管以微弹簧圈阻断部分胰腺血流，改变胰腺的血流动力学，再将导管留置于脾动脉和/或肝动脉，导管另一端连接化疗泵，经化疗泵进行持续灌注化疗，共治疗PCLM患者16例，OS达16.3个月。该研究认为重建胰腺癌与肝转移病灶的血供体系，增加局部血循环中化疗药物浓度对控制疾病进展与延长生存期具有重要意义。Azizi等［18］报道了32例接受多次TACE（吉西他滨、顺铂和丝裂霉素）的PCLM患者，OS达16个月，PFS为6个月，提示反复行TACE有利于控制肿瘤病灶，并有望使患者远期获益。该研究同时发现，肝转移病灶数目并不影响TACE疗效。

3.2 射频消融与近距离放疗栓塞

射频消融治疗曾广泛应用于无法手术的肝脏原发或转移性肿瘤患者，尤其适用于直径＜2 cm的病灶，可一次毁损成功。Park等［19］报道了34例接受RFA的PCLM患者，RFA仅用于肝转移病灶，即胰腺癌术后肝转移（异时性肝转移）或在术中同时治疗肝转移病灶（同时性肝转移）。34例患者中半数为孤立性肝转移，其中15例肝转移病灶直径＜2 cm。全部肝转移病灶均成功接受RFA毁损，术后未出现严重不良反应，OS为14个月，多因素分析提示肝转移病灶直径＜2 cm及中-高分化病理类型为RFA治疗后长期生存的独立预后因素。

钇90微粒体近距离放疗栓塞术治疗肝脏恶性肿瘤亦见于文献报道，其疗效尚待评估。Cao等［20］采用该方法治疗了7例PCLM，对其中5例进行了影像学评价与随访，2例部分缓解，1例病情稳定，另外2例出现进展。该研究并未提供OS及PFS等数据，但作为一种新的治疗方法，其确切疗效仍有待随机对照临床试验加以证实。

3.3 多学科综合治疗（multimodality treatment，MDT）

除了传统的手术、化疗、放疗外，分子靶向治疗、中医中药及其他局部治疗方法均被广泛应用于PCLM，MDT模式也逐渐被肿瘤学界所认可和推崇。De Jong等［21］报道了“肝定向疗法”（包括肝转移病灶切除术、RFA、TACE及全肝放疗）综合治疗42例PCLM，OS为13.6个月，但胰十二指肠切除术后联合“肝定向疗法”使肝脓肿的发生率有所增加。Ikeda等［22］采用经动脉持续灌注氟尿嘧啶联合静滴吉西他滨治疗33例PCLM，OS为13个月，不良反应尚可耐受。刘凤永等［23］对125例PCLM给予265次TACE，并联合进行胰腺病灶的放疗，平均生存时间为6.7个月，PFS为3.8个月。研究结论指出：联合治疗可使患者肿瘤缩小，病情稳定，其中肿瘤大小、乳酸脱氢酶浓度和肿瘤对治疗的反应性是影响患者生存率的主要因素。刘凌晓等［24］回顾性分析了102例接受TACE和/或放疗的PCLM患者的病例资料（其中联合组14例），全组患者的OS为10.6个月，TACE联合放疗组患者的OS较TACE组长3个月（13.0个月vs.10.0个月，P=0.67），差异无统计学意义可能与样本量较小有关。本课题组以往的研究系统回顾了164例接受“化疗、放疗和/或中草药为主的MDT”的PCLM患者的临床资料，全组患者的OS仅4.7个月，但接受3种以上联合治疗方式的患者，其OS比接受两种或单一治疗方式者明显延长（6.0个月vs.4.5个月vs.2.7个月，P＜0.001）。多因素分析提示化疗和中草药治疗是PCLM患者的预后保护性因素，基于化疗、放疗与中草药联合的MDT模式可使患者受益［25］。该研究首次肯定了清热化湿中药在PCLM多学科综合治疗中的价值，并建立了PCLM的预后指数模型，为选择恰当的治疗模式提供了依据。

4 结语

综上所述，近年来对PCLM的专项临床研究仍以小样本和回顾性病例分析为主，但就转移性胰腺癌而言，大规模的Ⅲ期随机对照临床试验证实FOLFIRINOX已成为体能状况良好的转移性胰腺癌患者的一线化疗方案。手术治疗PCLM的范围受限，且存在争议。以吉西他滨为基础的联合化疗仍居重要地位，其中吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇凸显优势，成为PCLM一线化疗的新标准。吉西他滨联合分子靶向治疗的研究暂无新的突破。全身化疗联合TACE有可能改善PCLM患者的OS，需进一步开展前瞻性的随机对照临床试验加以证实。RFA、近距离放疗栓塞术等尚处于探索阶段。基于化疗、放疗与中草药的综合治疗可使PCLM患者受益，但MDT模式的优化应成为未来主要的研究方向。

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