人参降糖作用的研究进展△

薛涛，夏朝霞，邬丽莎，王琼*，刘靖

(1.泸州医学院 医学基础研究中心，四川 泸州 646000；2.中国医学科学院 药用植物研究所，北京 100193；3.泸州市人民医院，四川 泸州 510500；4.北大未名生物工程集团有限公司 未名天人药业有限公司，北京 101300)

国家自然基金项目(81001655)；航天医学基础与应用国家重点实验室开放基金资助项目(SMFA12k01)

*

王琼，博士，副研究员，硕士生导师，主要研究方向：中药神经药理学与航天医学；Tel:18911531683,

E-mail:wqimplad@126.com

人参降糖作用的研究进展△

薛涛1，2，夏朝霞3，邬丽莎1，王琼1*，刘靖4

(1.泸州医学院 医学基础研究中心，四川 泸州 646000；2.中国医学科学院 药用植物研究所，北京 100193；3.泸州市人民医院，四川 泸州 510500；4.北大未名生物工程集团有限公司 未名天人药业有限公司，北京 101300)

糖尿病是目前世界上比较顽固的慢性疾病之一，该病能引起多种严重的并发症，当前还没有完全有效的根治方法。人参是我国的名贵药材之一，其药理作用十分广泛，降低糖尿病患者血糖，保护患者肾脏功能是人参重要的药理作用之一。人参成分多样，各个成分降糖效应不一样，针对不同类型的糖尿病，其降糖机制也不一样。本文就近10年的研究情况，对人参不同成分的降糖效应及人参的降糖机制作一综述。

人参；降血糖；糖尿病；综述

糖尿病是以血糖持续升高为主要特征，影响全身营养物质代谢并且易发多种严重并发症的慢性疾病，表现为高血糖和糖尿，常伴有多组织、多器官的慢性并发症，严重影响机体正常功能。随着我国社会的发展和人们生活模式的变化，糖尿病患病率逐年上升。据调查，糖尿病已列为危害人类健康的三大疾病之一。到目前为止，临床治疗主要通过药物治疗、加强运动、控制饮食等方法控制血糖和减少糖尿病并发症[1]，还没有找到充分有效的消除糖尿病的方法，而且，大多数降糖药物，如二甲双胍、阿卡波糖等都有一定的副作用[2]。因此，越来越多的研究者专注于对中药降糖作用的研究，其中人参尤为显著。本文就近10年对人参降糖作用的研究情况作一综述。

1 人参概述

人参为五加科植物人参属的根茎，为多年生草本植物，是驰名中外的名贵药材。人参在中国药用历史悠久，早在第一部本草专著《神农本草经》就有所记载，《本草纲目》也对人参极为推崇。人参具有多种祛病养生功效，在中草药中被称为“百草之王”。近年来，越来越多的学者将目光转向人参降低血糖的作用。人参虽然不能代替胰岛素，但是能够缓解症状，起到相当有利的辅助作用。人参尚有抗消渴病气阴虚疲劳和缺氧的作用。现代医药学研究发现，人参成分复杂，有降血糖功效的成分包括人参提取物、人参皂苷、人参多糖、人参多肽等，这些成分对正常及多种糖尿病动物模型的血糖浓度均有调整作用，能使紊乱的代谢过程正常化，从而达到改善糖尿病病情的效果。人参皂苷是人参药理活性最重要的成分，在人参的根茎、叶、果实中均有，且三种部位提取的人参皂苷作用基本相同。目前，从人参茎叶中分离出来的人参皂苷有近60余种[3]；人参多糖主要由人参淀粉和人参果胶组成，起药理作用的主要是人参果胶；人参多肽主要由14个氨基酸组成，分子量为1 400左右。

2 人参各成分的降糖效应

2.1 人参皂苷的降糖效应

有报道指出，人参皂苷的不同单体都能对抗不同糖尿病模型引起的高血糖，增强胰岛素对糖代谢的影响。张建中等[4]通过在早期糖尿病肾病患者服药过程中加用人参总皂苷75 mg/d，检测到患者尿微量白蛋白(提示肾脏功能异常)排泄量显著降低，同时发现患者并发症也减轻了。通过对糖尿病大鼠模型口服人参皂苷的实验证实，人参皂苷中的活性成分Re能显著降低实验动物血糖，其抗糖尿病效果良好，同时提高了葡萄糖耐受量能力[5-6]。通过实验证实，用人参皂苷Re治疗肥胖型糖尿病小鼠，12 d后其血糖接近正常，糖耐量也得到改善[7]。人参皂苷中的Rb1、Rb2、Rb3也有降低血糖的作用，其作用与胰岛素增敏剂作用类似。

2.2 人参多糖的降糖效应

人参多糖是人参的主要活性成分之一，占人参总重的4%～6%。有实验已证实，人参多糖50～200 mg·kg-1给小鼠腹腔注射或皮下注射均可引起血糖和肝糖原含量降低[8]。研究表明[9]，人参多糖给糖尿病模型小鼠腹腔注射20 min后，即可检测到血清胰岛素含量的增加，对切除肾上腺的大鼠仍能降低其血糖和肝糖原。

2.3 人参多肽的降糖效应

人参多肽主要通过增加葡萄糖的利用率并减少肠道对葡萄糖的吸收来降低血糖。据文献报道[10]，从人参根中提取的人参多肽按50～200 mg·kg-1的剂量给正常大鼠和多种糖尿病模型大鼠静脉注射或皮下注射给药，实验动物的血糖值均明显降低，且血糖的降低随剂量的增加而增加，并且实验动物的肾上腺素对肝糖原的分解能力也增强，肾上腺切除并未影响其降低肝糖原的作用。

2.4 人参提取物的降糖效应

人参提取物对糖尿病有降低血糖值、减少酮体、促进糖吸收的作用。孙冬梅等实验证实[11]，给予正常高血糖模型小鼠(EP小鼠)人参水提物200～400 mg·kg-14 h后血糖值均有降低，EP小鼠血糖值降低程度更明显。陈艳等[12]验证了人参水提物不仅能降低小鼠血糖，改善小鼠葡萄糖耐量，还能降低血清甘油三酯。用人参果提取物给糖尿病小鼠灌胃，5 d后其空腹血糖明显降低，并且其胰岛素敏感性增加[13]。研究发现，西洋参叶提取物能够降低肥胖型糖尿病小鼠模型空腹血糖，并改善其腹腔注射葡糖糖耐量[14]。

3 人参治疗糖尿病机理的研究

糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要特征的内分泌代谢综合征疾病[15]。胰岛B细胞合成和分泌胰岛素，经血液循环到全身各组织器官的靶细胞，与特异受体结合，引发细胞内物质代谢的效应，在此过程中任一环节异常均可导致糖尿病[16]。《本草经疏》曰：“消渴者，津液不足之侯也。气回则津液升，津液升则渴自止也”。作为治疗糖尿病的常用中药，人参成了越来越多的科学家们攻克糖尿病难关的关注点。掌握人参降低血糖的机理，有利于更好地利用人参治疗糖尿病。据文献记载，人参的降糖机理主要有以下几点：

3.1 促进胰岛素分泌，增加血清胰岛素含量

胰岛素是人体唯一降低血糖的激素，是维持正常血糖不可或缺的重要激素，其分泌不足将直接导致糖尿病的发生，人参可通过多种途径增加血清胰岛素含量。

3.1.1 直接刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 高钧等[17-18]实验证实，人参皂苷Re 50，100 mg·kg-1给糖尿病大鼠连续灌胃4周，能显著降低血糖水平，其机制可能是促进了胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌。GLP-1本身具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，其次，GLP-1还能刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，抑制摄食量，改善糖尿病的症状[19]。人参皂苷Re还能选择性的提高胰岛B细胞神经丛的酶的活性和海马区ACHE的活性，从而起到抵抗糖尿病的作用[20]。人参皂苷Rh2能刺激神经末梢释放乙酰胆碱，从而活化胰岛细胞M受体，促进其分泌胰岛素。

3.1.2 修复和增强胰岛B细胞活力 实验证实[22]，糖尿病小鼠模型的胰岛都有一定程度的损伤，镜下胰岛细胞形态发生改变，细胞排列稀疏，紊乱不均，胰岛细胞发生破坏和萎缩。使用人参皂苷Rb3治疗的四氧嘧啶型糖尿病小鼠胰岛组织其损伤程度有所减小，其细胞形态结构基本接近正常。研究发现，西洋参提取物能在降低血糖的同时，阻止胰岛B细胞凋亡[23]。另外，人参皂苷Rb1还有增强胰岛B细胞活力的功效。

3.2 增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是一种异常的生理状态，是Ⅱ型糖尿病(胰岛素非依赖型糖尿病)发病的重要原因，即靶细胞对胰岛素不敏感，需要相对较多的胰岛素才能维持正常血糖浓度。其产生机理有以下几种：①胰岛素结构异常；②胰岛素与受体不能正常结合；③胰岛素降解过快；④胰岛素受体缺陷；⑤代谢过程信号传递错误。人参可从多种途径增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。葡萄糖载体亚型4(GLUT4)对维持血糖内稳态有着重要的作用，它的存在可以减少胰岛素抵抗的发生。GLUT4主要功能是负责部分葡萄糖转运。用western blot法检测高血糖模型小鼠的蛋白质变化，发现实验动物的肝糖转运载体(GLUT2蛋白质、GLUT4蛋白质)表达明显增加，认为人参的降血糖作用机制可能是因为人参皂苷能抑制肠道对葡萄糖和脂肪的吸收，上调葡萄糖转运载体GLUT2和GLUT4蛋白质、激活胰岛素信号传导通路等，提示其有改善胰岛素抵抗的作用[24]。殷惠军等[25]还发现西洋参茎叶能通过促进GLUT4易位、c-cb1结合蛋白基因转录达到改善胰岛素抵抗的作用。另外，从基因的角度分析，人参可以进入细胞核调控某些基因的表达。人参皂苷Rb1可激活PPARγ的转录，同时增加其下游基因脂肪酸结合蛋白(ap2)的表达和细胞内甘油三酯的含量，促进脂肪细胞的分化，增加葡萄糖转运量[26]。PI3K-Akt是胰岛素与其受体结合后激活的通路之一，只有当此通路激活后，下游的一系列生化反应才能发生，现已有实验验证，人参皂苷能显著促进PI3K通路的激活，逆转胰岛素抵抗现象[27]。

3.3 促进外周组织和靶器官对糖的利用

肝脏是合成糖原、抑制糖异生的的重要器官，肝脏糖代谢出现紊乱，会直接导致机体血糖升高。有研究发现[22]，人参能增强肝细胞合成糖原，促进葡萄糖的利用，减少糖异生，从而降低血糖，其机制可能是通过调节肝脏糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)来实现的。人参水提物还能促进葡萄糖转化成甘油三酯储存，从而调节糖与脂肪之间的相互转化。此外，人参皂苷可明显减轻肝组织胶原的沉积，对糖尿病引起的肝脏损伤有一定的保护作用[28]。

3.4 延缓肠道对葡萄糖的吸收

α-葡萄糖苷酶是一种存在于小肠绒毛粘膜细胞刷状缘的酶类，它能使食物中的多糖水解成单分子的葡萄糖，此酶活性受抑制，可降低糖尿病患者餐后血糖，改善并预防糖尿病并发症的发生和发展。陈艳等[29]实验结果显示，人参果胶对大鼠小肠的α-葡萄糖苷酶具有显著的抑制作用，这种抑制作用存在剂量依赖关系。人参单体皂苷Re和人参果提取物都对α-葡萄糖苷酶有较强的抑制作用，但在相同浓度情况下，人参果提取物对α-葡萄糖苷酶抑制作用更强，在10 mg·kg-1的浓度下，人参果提取物几乎能完全抑制α-葡萄糖苷酶的活性。

3.5 影响糖代谢的某些环节

糖代谢紊乱是糖尿病常见的症状之一，人参能通过改善这一环节，减轻糖尿病的症状。人参降血糖的机制主要是通过调节多个糖尿病相关基因的表达，使肝脏腺苷酸环化酶和磷酸化酶活性增强，环磷酸腺苷水平升高和乳酸脱氢酶活性降低，促进葡萄糖转化成甘油三酯储存，此效应与胰岛素作用相似[14]。这说明人参降血糖机制之一是通过加速葡萄糖利用，增强有氧糖酵解而使血糖降低[30]。人参多糖降血糖机制比较复杂，它既能促进胰岛素的释放，也能提高机体对胰岛素的敏感性，但其主要作用可能是由于其明显增强了与线粒体氧化磷酸化作用相关的二个重要呼吸酶：琥珀酸脱氢酶(SDH)、细胞色素氧化酶(CCO)的活性，从而加速了糖的有氧氧化代谢过程[31]。人参多糖在降低血糖的同时也降低了肝糖原含量，其机制可能是因为人参多糖抑制乳酸脱氢酶(LDH)的活性，使乳酸生成减少，因此回到肝脏合成肝糖原的乳酸减少的缘故。

3.6 提高免疫功能

糖尿病患者在给予降糖药的同时注射人参皂苷后血中sIL-2R水平下降，而CD4/CD8、NK细胞活性显著增高。IgG、IgM是体液免疫反应的主要效应因子，给予糖尿病大鼠人参白虎汤则明显提高血清IgG、IgM的含量，人参醇提物也可降低糖尿病小鼠迟发型免疫反应[32]。周娅红[33]通过实验证实，人参总皂苷可明显提高免疫力低下小鼠的血清IgM、IgG的含量，促进免疫力低下小鼠的非特异性免疫功能，说明人参不仅可提高糖尿病所致的细胞免疫功能低下而且可提高体液免疫功能，减轻自身免疫反应的损伤。另外，王俊霞等[34]用人参醇提物治疗糖尿病小鼠，发现小鼠血清自身抗体水平降低，C肽(可增加葡萄糖的摄取和利用)分泌增加，自身免疫反应损害减轻，血糖降低。由此可以推测人参能通过调节机体免疫功能，改善机体一般状况，修复残存胰岛B细胞，达到降低血糖的目的。

3.7 改善肾脏功能

人参不仅能控制糖尿病症状，对糖尿病并发症也有很好的预防和治疗的效果。国外学者实验研究表明[35]，口服热加工西洋参能明显降低肾脏中 N(ε)-(羟甲基)赖氨酸的聚集和糖基化终产物受体的表达，减少糖尿病肾病的发生。Park M J等学者[36]检测了人参皂苷中的活性成分对糖尿病条件下，血管系膜细胞外纤维连结蛋白表达的影响，发现它能抑制纤维连结蛋白的表达，从而对糖尿病肾病有保护作用，其可能机制是人参皂苷Rb1下调了TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)的表达水平。另外，张丽娜[37]通过实验证实，口服人参皂苷可以使肾小球体积增大，基底膜厚度增加，改善糖尿病大鼠肾脏的病理损害，同时，还能显著减少糖尿病大鼠24h尿蛋白，其具体机制可能与大鼠肾组织MCP-1的mRNA转录水平下降导致MCP-1蛋白表达水平下降，最终减少肾组织的氧化应激作用有关。苏建明等[38]通过用人参皂苷治疗糖尿病大鼠进一步证实，人参皂苷的肾脏保护作用主要是通过提高肾组织基质金属蛋白酶9(MMP-9)，降低IV型胶原(Col-IV)的表达实现的。MMP-9表达水平的增加，可减少肾组织外基质的聚集，减轻肾脏的纤维化。

3.8 其他

人参除以上作用外，还可抑制肠道对脂肪的吸收，减轻糖尿病患者体重；调节血脂，减轻脂质过氧化[39]，改善糖尿病患者血液高凝状态，延缓糖尿病患者心血管疾病的发生；以及对糖尿病病人血压的调节等，实现降低糖尿病人血糖。

4 小结与展望

糖尿病作为21世纪严重危害人类健康的慢性疾病，是近年来研究的一个热点。人参及其有效成分降糖作用越来越受到人们的关注，它不仅能控制糖尿病病人血糖，还能改善预后，并且无毒副作用。人参降糖机制呈现多途径、多靶点的特点，与西药相比有很大的优越性[40]。但由于人参成分复杂，各组分之间相互协同或拮抗，因此选择正确有效的成分，才能发挥持续有效的降糖作用。人参治疗糖尿病虽有很好的应用前景，但其治疗糖尿病的药效研究很多仍停留在动物实验阶段，应加强药物临床应用研究。由于人参降血糖的机制尚未完全明确，还需进行更深入的研究，才能为更好地为防治糖尿病提供理论依据。

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HypoglycemicActivityResearchProgressofGinseng

XUETao1,2,XIAChaoxia3，WULisha1，WANGQiong1*，LIUJing4

(1.BasicmedicalresearchLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China；2.InstituteofMedicinalPlantDevelopment,ChineseAcadamyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100193,China；3.LuzhouPeople’sHospital,Luzhou510500,China；4.WeimingTianrenTCMCo.,Ltd.,BeijingSinobiowayGroupCo.,Ltd.,Beijing101300,China)

Diabetes is one of chronic and stubborn diseases in the world, which can cause serious complications. Currently, there is no definite method to cure it. Ginseng is one of the famous herb medicines in China, it has many pharmacological effects. Reducing blood glucose and protect the normal renal function of diabetes patients is one of the most important pharmacological effects of ginseng. Ginseng has variety ingredients, and hypoglycemic mechanisms of their hypoglycemic effects are not the same. This paper reviewed the research progress of different hypoglycemic components of ginseng and its hypoglycemic mechanic during the nearest 10 years.

Panax ginseng; Hypoglycemic activity; Diabetes mellitus; Review

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.05.022

2013-04-28)