人感染H7N 9禽流感的治疗与用药

卢海波，戴德银，沙 皖，胡晓艺

（中国人民解放军第452医院药剂科，四川 成都 610021）

2013年2月9日至5月6日，我国长江三角洲沪、苏、浙、皖及豫、鲁、赣、闽、台湾和北京等地区先后共确诊新型重组人感染H7N9禽流感130例，死亡35例，康复出院57例。最新研究结果表明，已从活禽市场的鸡、鸭、鹌鹑和鸽子采样中检测出了H7N9病毒（H7N9V），与患者体内分离出来的H7N9病毒进行遗传学比较研究，发现病毒株之间基因序列高度同源（99%），证实H7N9病毒发生了从禽类向人类的传播，目前尚处于禽传人而未建立有效的人际间的散在性传播方式。中国科学院、中国疾病预防控制中心及相关高校的科研人员发现，H7N9V至少有2个分支，基因突变致H5N1获空气传播能力。由于H7N9V感染者的症状与H7N1 禽流感大致相似［1－3］，潜伏期为 5 ～ 10 d，发病进展快，死亡率高，及早发现并及时正确治疗很重要，笔者主要论述H7N9V和H5N1V感染的治疗及有效用药，包括发病初期及轻症患者用药原则，重症患者采用“四抗二平衡”方法和人工肝技术等，现报道如下。

1 发病初期及轻症患者治疗与用药原则

抗H7N9V感染多选用口服用神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦（达菲、特敏福、oseltamivir）、扎那米韦（也青、zanamivir）鼻吸入泡囊剂。病情轻微无炎症可不输液、不输氧。38℃以上者可对症选用口服退热药，必要时也可静脉滴注退热。发现及时，就诊及时，正确对症治疗。宜吃易消化且有营养的饮食。上海1例4岁患儿主要口服达菲而康复出院，北京1例7岁女患儿口服达菲使体温由40.2℃降至38.5℃时，并用中药白虎汤银翘散加减汤剂，3～4 h后降至正常范围，病情控制良好，经连续3次H7N9核酸检测阴性后也康复出院。

2 重症患者治疗与用药

2.1 “四抗二平衡”方法

浙江大学附属第一医院传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟院士带领的研究团队对H7N9禽流感重症患者采用“四抗二平衡”方法治疗：抗病毒治疗，应用神经氨酸酶抑制剂如口服达菲，或吸入也青，或静脉滴注我国首个刚获批准拟用于抗禽流感的神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦氯化钠注射液；抗休克治疗，目的是维持重症患者的血压正常；抗低氧血症治疗，包括吸氧或使用呼吸机等是为了改善危重患者的呼吸窘迫综合征；抗感染，撤下“高档”抗生素，对症使用简单有效的抗感染药物；二平衡是通过维持患者体内电解质平衡和肠道微生物平衡，让肠道微生物达到一个良好状态，最终调动患者自身抵抗力，一同与疾病抗争。

2.2 人工肝技术的应用

临床研究发现，H7N9感染者症状与H5N1禽流感大致相同，患者出现高热和下呼吸道症状（特别是呼吸困难），随后3～14 d内出现呼吸衰竭。李兰娟院士针对重症感染患者普遍存在“细胞因子风暴”的现象，创造性地应用人工肝技术清除患者体内堆积的炎症因子，可有效抑制炎性反应，帮助重症患者渡过器官功能衰竭难关，临床治疗效果显著。至2013年5月16日，浙江省累计报告H7N9感染确诊病例46例，其中死亡9例，痊愈27例，继续住院治疗10例。

3 H 7N9病毒感染用药

3.1 神经氨酸酶抑制剂

奥司他韦（奥他米韦、达菲、特福敏、oseltamivir）为奥司他韦羟酸盐的口服前体药物，对甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶具有选择性的抑制作用，其抑制神经氨酸酶活性的效力比扎那米韦高3～6倍，口服后1～2 h在肠道完全吸收，绝对生物利用率达75%，血浆蛋白结合率为64.2%，半衰期（t1／2）为2～8 h，主要由肾脏排泄，对H1N1及H7N9感染在发病后24～36 h内用有良效。用量成人患者一般为 150mg／d，患儿一般为 2 ～2.5mg／（kg·d），均分2次服用，连用5 d，肾功能损害者剂量减半或遵医嘱，孕妇应权衡利弊而慎用。早期防治均有良效，其主要不良反应有恶心、呕吐、支气管炎、失眠、眩晕，通常在首次给药后发生，并在1～2 d后逐渐消失，约有1%的患者不能耐受而停药［4］。

扎那米韦（zanamivir，也青）的作用机制同达菲，对流感病毒的抑制是以慢结合的方式进行，有高度特异性。经口鼻吸入本品每次5mg，每日2次，2 h内4% ～7%的药物被全身吸收，t1／2为2.9 h；静脉注射后本品消除半衰期（t1／2β）为 1.6 h，87% 的原药由尿中排出；经鼻给药尿中排出原药量仅占4% ～10%，血浆t1／2为3.4 h，生物利用度为 10% ～25%。正常人t1／2为 3.1 h，轻中度肾功能不全者为4.7 h，重度肾功能不全者为18.5 h，临床用于12岁以上儿童甲、乙型流感病毒感染，一般鼻吸入给药，每次5 ～10mg，每日 2 次，连用 5 d，其余参见达菲［4］。

帕拉米韦氯化钠注射液的作用机制同达菲。为我国具有独立知识产权且对478例甲型流感有明显疗效的抗流感新药，该药在日本和韩国已取得了上市许可，亦是我国首个静脉给药的神经氨酸酶抑制药，尤其是患者对其他神经氨酸酶抑制剂疗效不佳或产生耐药时使用本品有良效。成人患者一般静脉滴注给药，每日1次，每次300～600mg（1～2瓶），疗程1～5 d或遵医嘱调整用法用量。主要不良反应有腹泻、恶心、头晕、头痛、白细胞减少，在用药期间须密切观察患者反应和病情变化，尤其是中重度肾病患者、孕妇、哺乳期妇女和对其过敏者应禁用，采取综合治疗。

3.2 中医药辅助对症用药

莲花清瘟胶囊［5］的组方为连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草、淀粉，能清瘟解毒，宣肺泄热。国家卫计委日前发布的《人感染H7N9禽流感诊疗方案（2013年第1－2版）》中，莲花清瘟胶囊作为可治疗该病的中成药被列入其中。该药亦为辛凉解表乙类中成药，它使甲型流感患者病毒核酸转阴的时间与达菲无差异，退热及缓解咳嗽、头痛、乏力、肌肉酸痛的效果优于达菲，曾获2011年度国家科技进步奖二等奖。该药还可预防呼吸道感染，抑制多种炎症因子，减轻汽车尾气引起的呼吸道炎症损伤，可以提高呼吸道免疫功能，减少各种病毒的感染机会。一般成人患者口服胶囊剂4粒（每粒0.35 g），或冲服颗粒剂1袋（6 g），均每日3次，或遵医嘱用药。此外，北京首例H7N9感染患儿服用白虎汤银翘散加减汤配合达菲治疗3～4 h后逐渐退热至体温正常，并已康复出院，说明该药对H7N9感染的高热者在早期是有效的。

银翘散合白虎汤适用于发热、高热、咳嗽、痰少、喘闷、白细胞减少或疑似、确诊等患者，疫毒犯肺，肺失宣降证；临床表现为发热、咳嗽、少痰、头痛、肌肉关节疼痛，舌红苔薄，脉数滑的患者。组方参考剂量：金银花30 g，连翘15 g，炒杏仁15 g，生石膏30 g，知母 10 g，桑叶 15 g，芦根 30 g，青蒿 15 g，黄岑 15 g，生甘草 6 g。能清热解毒，宣肺止咳。水煎汤服用，每日1～2剂，每4～6小时服用1次。咳嗽甚者加枇杷叶15 g，浙贝母10 g。

此外，疏风解毒胶囊、金莲清热泡腾片和喜炎平注射液等具有清热解毒，宣肺止咳功效，亦可选用。

参脉注射液［5］药物组成为红参、麦冬，其有效成分为人参皂苷、麦冬皂苷等，具有清解肺毒、扶正固脱之功效。为国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录甲类药品，属益气复脉剂，限二级以上医院急重症抢救使用［6］。国家卫计委日前发布的《人感染H7N9禽流感诊疗方案（2013年第 2版）》中，它作为可治疗该病的中药注射液被列入其中。已广泛用于临床，特别在危急重症（如休克、急性呼吸窘迫综合征等）治疗中取得了良好的效果。但高血压及阴盛阳衰者慎用或不宜用。一般成人患者每日仅1次肌肉注射2～4 mL，或10～20 mL加入5%葡萄糖注射液250～500 mL稀释后静脉滴注，或遵医嘱［5］615。

对于H7N9感染患者出现高热、急性呼吸窘迫综合征、感染性休克症状时，尚可选用参附注射液，或宣白承气汤合参萸汤（生大黄10 g，全瓜蒌30 g，炒杏仁10 g，炒葶苈子30 g，生石膏30 g，生栀子 10 g，虎杖 15 g，莱菔子 15 g，山萸肉 15 g，西洋参 15 g）。水煎汤服用，每日1～2剂，每4～6 h口服或鼻饲1次。高热、神志恍惚、甚至神昏谵语者，上方送服安宫牛黄丸；肢冷、汗出淋沥者加炮附子、煅龙骨、煅牡蛎；咯血者加赤芍、仙鹤草、功劳叶；口唇紫绀者加益母草、黄芪、当归。

3.3 积极研发H7N9疫苗

李兰娟院士已完成对H7N9禽流感种苗的研究，并积极研发、正确、合理使用H7N9疫苗的方法，将会给我们带来最美好、最实际的良好预期。

4 讨论

人感染H7N9患者不全都是重症患者，从轻症到重症的过渡期一般为7～10 d，因此患者一旦有发热、咳嗽等症状，应及时就医，以利于早诊断、早治疗。使用神经氨酸酶抑制剂最好在发病后24～36 h内，此时段用药效果最好，一般连用5 d。

对人感染H7N9重症患者应监测呼吸，保护脏器，防呼吸衰竭，对合并感染伴高热患者，必须及时、合理抗感染，但不能一来就“下猛药”或用“高档抗生素”，而应根据病情注重个体差异治疗，尽可能防止或减少菌群失调及其一系列不良反应发生。

板蓝根及其复方制剂曾在预防H1N1流感和H3N2等普遍流感时曾起到过一定作用［3］，现有防治普通流感的中西药物和复方制剂多达100多种，能否抗H7N9感染还有待验证，尤其熬制大锅汤或烹饪成药膳大众食用或一家老小盲目服用。用玉屏风胶囊预防H7N9禽流感尚无循证医学证据，甚至大量用于养殖业饲料添加剂，值得商榷，防止盲目使用。

在2013年5月14日召开的哈尔滨市防控禽类H7N9流感新闻发布会上，中国农科院哈尔滨兽医研究所国家禽流感参考实验室研究员、博士生导师王秀荣认为，H7N9流感病毒之前并未在禽类的流感病毒常规监测中被发现，其宿主并非禽类，其准确命名应为“亚型H7N9流感病毒”，该流感病毒是低致病性的，在家禽中传播能力有限。

参考文献：

［1］戴德银，卢海波，郁 杰.禽流感及其防治对策［J］.现代临床医学，2006，32（2）：155 －157.

［2］戴德银，代升平.常见病诊断与用药［M］.第2版.北京：化学工业出版社，2012：322 －323.

［3］黄春林，朱晓新.中药药理学与临床［M］.北京：人民卫生出版社，2006：88 －106.

［4］戴德银，代升平.实用新药特药手册［M］.第5版.北京：人民军医出版社，2012：174 －175.

［5］戴德银，呼永河，代升平.新编简明中成药手册［M］.第2版.北京：人民军医出版社，2011：12.

［6］四川省人力资源和社会保障厅.四川省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录［M］.成都：四川辞书出版社，2010：84.