缺氧诱导因子-1在肿瘤细胞能量代谢中作用的研究进展

董雨晴

（中国医科大学99期临床医学系，沈阳 110013）

缺氧诱导因子-1在肿瘤细胞能量代谢中作用的研究进展

董雨晴

（中国医科大学99期临床医学系，沈阳 110013）

文章介绍缺氧诱导因子-1在肿瘤细胞能量代谢中作用的研究进展。

缺氧诱导因子-1；肿瘤；能量；代谢

肿瘤细胞的快速增殖和高代谢状态导致肿瘤供血供氧相对不足，低氧成为肿瘤组织中的常见现象。肿瘤为了适应低氧环境，在能量代谢、血管生成、糖酵解、凋亡、浸润和转移等方面出现一系列的变化。缺氧诱导因子-1（HIF-1）是启动这一系列代谢和生物学行为改变的一个重要因子。HIF-1有A亚基和β亚基组成，其中HIF-1A为HIF-1所特有，既是调节亚基也是活性亚基，决定HIF-1的活的关键环节[3]。

乳牙不仅是乳儿期、幼儿期和学龄期咀嚼器官的重要组成部分，对儿童的生长发育、正常恒牙列的形成等都起重要的作用。乳幼儿时期是生长发育的旺盛期，健康的乳牙有助于消化作用，有利于生长发育。正常的乳牙能发挥良好的咀嚼功能，给颌、颅底等软组织以功能性刺激，进而有助于颌面部正常发育。若咀嚼功能低下，颌面的发育就会受到一定影响。乳牙对恒牙的萌出具有一定的诱导作用。乳牙过早丧失常致恒牙牙列不齐。乳牙萌出期和乳牙列期是儿童开始发音和学讲话的主要时期，正常的乳牙列有助于儿童正确发音。此外，乳牙的损坏，尤其是上乳前牙的大面积龋或过早丧失，常常给儿童心理上带来不良刺激。因此，重视和保护乳牙甚为重要，特别应认识到在乳牙萌出后即加以保护。消除乳牙是暂时性的、无关紧要的等错误观点。所以，在孕期、哺乳期和幼儿时期都要注意食物营养。如果营养缺乏或营养不均衡，在牙齿萌出前的发育阶段，将影响牙齿的结构、形态、生长时间以及牙齿对龋病的抵抗力。幼儿牙齿萌出之后，食物营养可通过牙髓组织和唾液成分对牙齿进行新陈代谢，食物本身的局部作用也会对幼儿牙齿的健康造成影响。随着乳牙的逐渐萌出，先由家长代为刷牙，培养幼儿对刷牙的兴趣，在家长的帮教和督促下逐渐掌握正确的刷牙方法与餐后漱口的习惯，为促进身体发育和有利于口性。

1 HIF-1的结构

HIF-1以异源二聚体的形成存在，由A亚基和β亚基组成，定位于染色体14q21-24和1q21，两者均为螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子家族中的成员，具有PerARNT-Sim（PAS）结构域。bHLH和PAS结构域介导DNA的结合，并是两个亚单位的二聚化所必须[1]。A亚单位上包括一个O2依赖降解结构域（ODDD），主要参与转录激活作用。HIF-1A是许多bHLH蛋白的共同亚单位,与稳定HIF-1及其二聚化有关。常氧状态下，细胞合成的HIF-1受氧依赖性降解结构域降解，很难检测到[2]，而在缺氧时则降解途径被阻断[3]，HIF-1A在胞浆内聚积、活化，并转位至核内，HIF-lA表达增加。HIF-1β是HIF-1发挥生物学作用所必须的组成部分，当HIF-lA与HIF-1β结合形成有活性的HIF-1，再结合到靶基因的启动子或增强子的缺氧反应元件（HRE）上，从而启动靶基因的表达[4]。

2 HIF-1的生物学特性

在生理和病理条件下，HIF-1通过激活大量运氧基因及刺激血管生成、细胞增殖、细胞分化和代谢基因等来适应缺氧负荷[5]。缺氧状态下，HIF-1A在胞浆内聚积、活化，转位至核内与HIF-1β亚基形成有完整转录功能的HIF-1，在诸如CBP/p300等转录共激活因子的帮助下，启动一系列下游靶基因的转录，从而产生对缺氧的适应。

3 HIF-1对肿瘤细胞能量代谢的作用

3.1 缺氧时肿瘤细胞的能量来源主要是糖酵解 为适应缺氧，肿瘤细胞的能量产物是在活化的HIF-1控制下，通过诱导葡萄糖转运（GLUT1和GLUT3）及己糖激酶（HK1和HK2）和磷酸甘油酸激酶1（PGK1）促进糖酵解的产生[6-7]。虽然糖酵解时每分子葡萄糖产生的ATP比氧化磷酸化产生得少，但是诱导葡萄糖的摄取和糖酵解的协同作用可以快速产生能量。HIF-1也上调乳酸脱氢酶A（LDHA）[8]。丙酮酸激酶M2（PKM2）是另一种形式的蛋白激酶（PK），主要在胚胎和肿瘤细胞表达，催化糖酵解过程中不可逆反应的最后一步，被HIF-1依赖的缺氧诱导。

3.2 重塑线粒体减少耗氧量 导致氧耗下降的代谢程序重排使线粒体中细胞器重塑。在VHL缺陷的肾肿瘤细胞，HIF-1通过诱导Myc拮抗基因（MXI-1）阻碍线粒体生物合成，MXI-1干扰c-Myc-MAx的相互作用，从而抑制转录辅助活化因子（PGC-1A）的转录活性，PGC-1A是线粒体生物合成的关键转录因子[9]。Jensen等[10]最近的一份报告表明，HIF-1介导的FoxO3A（一种转录因子亚型，抑制肿瘤）直接拮抗c-Myc基因功能，造成大量线粒体缺氧抑制与代谢的氧耗转移到糖酵解。HIF-1介导乏氧调控因子（miR-210）诱导激活另一个拮抗剂MNT，以类似MXI-1的方式通过与MAx竞争c-Myc的结合，参与调节线粒体的量[11]。HIF-1介导BNIP3表达阻碍了Bcl-2/xL和自噬基因Beclin-1（也被称为Atg6）的联合，然后释放的自噬基因Beclin-1促进线粒体选择性自噬作用，导致线粒体减少[12]。虽然线粒体减少是在缺氧时有效限制氧消耗量，但线粒体呼吸作用未完全停止，表明线粒体在缺氧条件下仍然有生成ATP的功能。这个想法得到事实支持，即HIF-1通过从COX4-1切换到COX4-2调节COX（环氧化酶）活性[13]。亚单位转换是通过LON逐步降解COX4-1促进的，LON是缺氧条件下的线粒体蛋白酶，并被HIF-1上调。因此，亚单位转换促进了代谢反应，确保了缺氧细胞低ROS时产生有效的ATP。

3.3 HIF-1对碳水化合物的代谢调节 在肝脏中，HIF-1A的丢失在基本碳水化合物代谢和相关基因的表达上没有本质上的影响，包括GLUT1，GK和PGK1。这些数据表明，一种HIF-2或其他转录因子介导的代偿保障系统，可在体内起作用。长期高糖饮食的小鼠，缺乏HIF-1A基因功能表现出严重的葡萄糖耐受不良，是通过B细胞功能损伤和外周组织如骨骼肌肉和脂肪组织中胰岛素抵抗而导致的[14]。HIF-1A基因敲除的小鼠可出现代谢改变，对于受损的肝葡萄糖激酶（GK）诱导似乎是次要的，因而肝脏减少餐后葡萄糖的摄取，这样强迫GK诱导恢复肝葡萄糖处理能力。然而，GLUT1和其他糖酵解酶如PGK1在对照组和饲喂基础日粮HIF-1A缺陷的小鼠有同样的表达。HIF-1依赖性代谢转移出现组织依赖性。总之，调节肝脏葡萄糖代谢的靶向HIF-1可能对糖尿病和术后肝功能不全提供了一个很有前途的治疗，但需要进一步详细研究，什么影响了肝脏中HIF-1介导的碳水化合物的代谢。

3.4 HIF-1调节脂质代谢 脂肪酸通过氧化分解大量的氧产生能量，可以想象低氧时HIF-1的激活可以调节脂代谢。在某些类型的细胞中，缺氧条件下PPARA和（或）RXR表达，专一性结合PPARA，或PPARA/RXR复合物的DNA结合能力减少，部分是因为HIF-1依赖[15]。最近的一项研究进一步证实，PHD2/3双基因敲除小鼠中重度脂肪肝的发展是HIF-2依赖性的。据报道，在缺氧条件下HIF-1诱导HIG2表达，使中性脂质形成脂蛋白，在心脏肥大中通过同时激活PPARC和糖酵解加速脂肪酸的合成。HIF-1通过抑制从头合成脂肪酸途径来抑制酒精性脂肪肝的发展。HIF的从头合成途径在肝脏新陈代谢中的调节，取决于其在肝腺泡中的位置。在脂类代谢中，脂质生成即脂肪酸氧化作用主要发生在肝腺泡的中心和门静脉周围的区域。当HIF-1A被VHL基因或腺病毒载体编码的HIF基因强制表达时，HIF-2可以调节基因作用于脂肪酸的氧化作用，而不是作用于脂肪酸的从头合成，HIF无处不在的激活可以发生在肝腺泡。HIF-1在脂肪酸合成中的选择性作用在工作时选择性地发挥作用，两种HIF-1A在肝细胞中心都是唯一有活性的，HIF介导的代谢改变在肝细胞的氧稳态的维持中很重要，可降低氧耗或ATP的生成，这是在被缺氧唤醒的细胞中的一种特征性反应。

4 结语

线粒体程序重排在缺氧介导的代谢故障是极为重要的。为适应低氧，肿瘤细胞中大量信息如何被激活，并受哪些基因调控，现在可以很容易地理解。在缺氧时HIF-1A和HIF-2可以同时或分别激活，细胞和组织代谢会出现显着不同，具有细胞依赖性和组织依赖性。在不同的细胞和组织发生就需要进一步调查，以便更好地了解其生理和病理生理作用，并开发新的治疗策略，这对疾病是至关重要的。

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