标准与强化预处理方案对急性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植后疗效的比较

张复华 刘启发 李蕊 凌奕文 杨国雷 牛国敏 徐嘉愉

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗恶性血液病的主要手段。除原发疾病的特性外，allo-HSCT治疗恶性血液病的疗效依赖于预处理强度和移植物抗白血病效应(GVL)。而不同疾病对预处理强度和GVL的疗效依赖性存在差异，一些研究表明急性淋巴细胞白血病(ALL)由于低GVL效应，其疗效更加依赖于预处理强度，同时过强的预处理可增加非复发性移植相关死亡率。本文回顾性分析接受allo-HSCT的成人ALL采用不同预处理强度对其生存的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 203例成人ALL患者均为1995年5月～2010年10月期间在南方医科大学南方医院血液科接受allo-HSCT。其中120例男性，83例女性。中位年龄为26岁(12～61)岁。移植前处于完全缓解状态的患者136例，非完全缓解者67例。

1.2HLA配型和供者来源 111例血缘相关供受者HLA分型均采用血清学分型方法，HLA-A、B、DR血清学6/6位点全合91例， 5/6位点相合8例，4/6位点相合7例，3/6位点相合5例。非血缘及单倍型移植供受者HLA分型均采用高分辨基因法，82例非血缘相关供受者中54例为10/10或8/8位点全相合，9/10或7/8位点相合18例，8/10 或 6/8位点相合8例，7/10 或 5/8位点相合2例；10例接受单倍型移植。

1.3预处理方案 101例患者给予全身放疗+环磷酰胺[TBI 4.5GY×2次，CY 60 mg/(kg·d)×2 d]的预处理方案，45例在TBI+CY基础上加用依托泊甙(VP-16)或替尼泊甙(VM-26)，24例给予改良BuCY[白消安，4 mg/(kg·d)，-6、-5、-4 d；CY 60 mg/(kg·d)和阿糖胞苷 2.0 g/m2， -3、-2 d]预处理方案，33例给予FA+TBI+CY+VP-16(FLU 30 mg/m2和Ara-C 2 g/m2，-10至-6 d)预处理方案[1]。

1.4GVHD防治方案及DLI[2]接受HLA全合同胞供者移植的患者采用环孢霉素A(CsA)+短程甲氨喋呤(MTX，+1、+3 d)方案预防GVHD，接受无关、半相合移植患者采用CsA + MTX(+1、+3、+6 d) + 抗胸腺淋巴细胞球蛋白[ATG 2.5 mg/(kg·d)，-3、-2、-1 d]方案进行GVHD的预防，接受大于HLA一个位点不合同胞供者的移植患者除可采用上述三联方案外，还可采用CsA + MTX+ 吗替麦考酚酸酯(MMF 0.5 g，b.i.d.，0 d至+28 d)方案，移植前未缓解、接受大于HLA一个位点不合无关供者的移植患者采用CsA+MTX+MMF+ATG方案进行GVHD的预防。+30 d内未出现aGVHD者，快速减量CsA(一周减量20%总量)，一旦发生急性GVHD(aGVHD)，即加用甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d)治疗，对于激素耐药的aGVHD，则加用ATG或ATG联合CD25单抗及其他免疫抑制剂；慢性GVHD(cGVHD)的初始治疗使用激素+CsA，对于初始治疗失败的cGVHD则加用多种其他免疫制剂。

2 结果

2.1患者基本情况与移植特性 根据预处理方案剂量强度分为标准预处理组(TBI+CY、改良BuCY)和强化预处理组(TBI+CY+VP-16/VM-26、FA+TBI+CY+VP-16)。两组患者在性别、年龄、Ph+、供者类型、移植方式、GVHD预防方案等方面均无明显差异。其中，强化预处理组移植前疾病处于非CR状态的患者比例明显高于标准预处理组 (P=0.001)。

2.2造血重建与植入情况 205例ALL患者接受allo-HSCT，1例患者未能植活，1例患者在预处理期间死于感染，入组本研究的患者共203例。标准组和强化组ANC重建中位时间分别为15.3 d(11～19 d)和14.0 d(10～25 d)，两者差异无统计学意义(P=0.414)；两组PLT重建中位时间分别为22.8 d(7～35 d)和18.3 d(11～32 d)，两者差异无统计学意义(P=0.104)。

2.3RRT与GVHD 根据Bearman’s标准[3]，两组患者RRT发生率均为100%，RRT的发生程度差异无统计学意义。标准组和强化组发生0～Ⅰ°aGVHD分别为44和32例，发生Ⅱ～Ⅳ°aGVHD分别为40和20例，发生局限性cGVHD分别为23和23例，发生广泛性cGVHD分别为18和8例，差异均无统计学意义(P=0.298、0.557)。

2.4复发与死亡 随访至2012年12月31日，中位随访时间为991 d(27～6212 d)。共62例患者复发，总复发率为30.5%。共110例患者死亡，总死亡率为54.2%，死于复发(包括首次或2次以上复发者)60例，aGVHD 23例，感染17例，cGVHD 7例，心功能衰竭1例，弥漫肺泡出血1例，颅内出血1例。标准组复发率及死亡率(33.6%，55.2%)均较强化组(26.9%，48.7%)高，但差异均无统计学意义(P=0.433及P=0.450)，其中，CR状态下患者行超强预处理方案移植，其死亡率比标准组明显降低(P=0.017)。

2.5生存 随访时间如上述。标准组与强化组5年总生存率(OS)分别为(44.1±5.6)%和(46.8±7.8)%，无复发生存率(DFS)分别为(36.5±6.9)%和(44.9±7.5)%，强化组OS和DFS均较标准组高，差异无统计学意义(P=0.831、0.652)。在CR期间行allo-HSCT患者，标准预处理者与强化预处理者，5年OS分别为(47.9±5.9)%和(68.0±9.9)%， DFS分别为(38.6±7.8)%和(68.0±9.1)%，强化组OS和DFS均较标准组高，差异无统计学意义(P=0.063、0.082)；在非CR期间行allo-HSCT患者，标准预处理者与强化预处理者，5年OS分别为(20.0±12.6)%和(15.2±8.8)%， DFS分别为(20.0±12.6)%和(9.5±8.0)%，强化组OS和DFS均较标准组低，差异无统计学意义(P=0.256、0.144)。

2.6危险因素 单因素与多因素分析均发现移植前处于非CR状态者有较低的EFS和OS(P值均<0.05)，而HLA配型、预处理方案、CsA和DLI、aGVHD和cGVHD对复发、EFS和OS均未有明显影响。

3 讨论

移植后白血病复发是allo-HSCT治疗成人ALL的主要障碍，尤其是难治与复发的ALL，采用标准的清髓性预处理方案(如TBI+CY)行移植，其移植后白血病复发率大于50%[4,5]。多种因素可影响移植后白血病复发，其中移植前体内肿瘤负荷与复发密切相关[6]。为了降低移植前体内残留肿瘤负荷，一些研究者尝试增加预处理强度以期降低移植后白血病的复发率，Schmid等和本研究小组曾经报道强化预处理方案治疗难治性白血病获得较好的疗效[1,7]，Shigematsu等报道37例ALL患者在标准TBI+CY基础上加用VP16作为移植预处理方案，其移植后3年复发率仅为8.1%[8]。在这篇回顾性资料分析中，我们的结果显示移植后5年复发率为30.5%，而难治与复发患者接受强化预处理方案移植者，其5年复发率为33.3%，较接受标准预处理方案者(50.0%)低。在非CR患者比例较大情况下，强化组OS及DFS均较标准组高，虽差异不具有统计学意义，但也在一定程度上反应强化组的生存优势。

移植前尽可能地降低肿瘤负荷，可降低患者移植后复发的风险，众多文献报道，未缓解状态是预后差的独立危险因素[9,10]。本研究也证实了上述结论，移植前未缓解状态是生存及复发的独立危险因素，移植前未缓解状态患者发生死亡及复发的危险是缓解患者的2倍以上。虽然强烈的移植预处理能降低移植前肿瘤负荷，使移植后白血病复发率降低，同时过强的移植预处理也面临RRT的发生率和致死率增加，影响移植后患者的生存[11,12]。平衡移植后复发与RRT是临床工作者面临的重要问题。在这篇报告中作者针对难治与复发白血病在标准TBI+CY预处理方案基础上加以VP16/VM26或TBI+CY预处理前应用FA的增强的预处理方案，结果显示强化预处理方案较之标准预处理方案并未增加RRT的发生率与致死率。

综上所述，根据作者的报告得出：标准TBI+CY联合VP16/VM26预处理和FA序贯TBI+CY预处理耐受性好，能降低移植后成人ALL的复发率、提高DFS和OS。

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