五味子乙素的药理研究进展

闫荟羽，周微，曲晓宇，张四喜

（吉林大学第一医院 药品管理部，吉林 长春 130021）

五味子乙素的药理研究进展

闫荟羽，周微，曲晓宇，张四喜△

（吉林大学第一医院 药品管理部，吉林 长春 130021）

查阅大量近几年国内外文献，对五味子乙素（Schisandrin B，Sch B）药理作用进行汇总、概括。五味子乙素具有多种药理活性，能降低肝细胞中转氨酶活性、抑制脂质过氧化、具有抗氧化、护肝、抗肿瘤等功效，药理作用确切，可作为潜在药物加以研究开发。

五味子乙素；药理研究；进展

五味子乙素（Schisandrin B，Sch B）是五味子属植物中的一个活性单体，它能降低肝细胞中转氨酶活性、抑制脂质过氧化、具有抗氧化、护肝、抗肿瘤等功效[1-2]。本文就五味子乙素的药理功效做一综述。

1 药理作用研究

1.1 抗氧化、抗衰老作用 Sch B是天然的具有较强抗氧化作用的成分，其作用强度高于强抗氧化剂维生素E[3]，抗氧化作用的机理如下。

1.1.1 通过清除自由基发挥抗氧化作用 Sch B对自由基有明显的清除效果，对羟自由基的清除作用大于同浓度的维生素C[4]。体外实验证实，Sch B有较强的清除羟基的活性，可直接和H2O2反应[5-6]，因此，Sch B具有强大的抗氧化、清除氧自由基等作用。

1.1.2 通过提高体内抗氧化酶的活力发挥抗氧化作用 细胞在生命活动过程中不断地产生自由基，而机体的抗氧化酶通过一系列的催化反应将其转化为O2和CO2。细胞中的主要抗氧化酶有超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶等，它们可通过氧化还原作用将过氧化物转换为毒害较低或无毒害的物质，而Sch B可以通过提高抗氧化酶的活力来发挥抗氧化作用[7]。

1.1.3 通过抗脂质过氧化发挥抗氧化的作用 体内外研究表明，Sch B具有明显清除自由基和抑制脂质过氧化，降低血清过氧化脂质含量的作用[8-9]，还可提高大鼠脑细胞线粒体抗氧化能力，保护大鼠脑缺血-再灌注损伤[10]。因此，Sch B可通过抗脂质过氧化而发挥抗氧化作用。

1.1.4 通过减少活性氧的产生发挥抗氧化的作用 活性氧可使体内各种生物大分子如核酸（DNA、RNA）、脂质、蛋白质、糖发生氧化损伤，从而导致一系列疾病。研究表明，Sch B能够防护CCl4诱导的肝损伤，还具有ROS清除作用，从而防止心肌缺血再灌注引发的伤害[11-12]。

1.1.5 通过增强肝谷胱甘肽抗氧化系统发挥抗氧化的作用Sch B可激活肝谷胱甘肽S-转移酶和谷胱甘肽还原酶及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性，明显升高细胞内谷胱甘肽的含量，增强肝谷胱甘肽抗氧化系统的功能，进而发挥抗氧化的作用[13-14]。Sch B对THA引起的大鼠肝损伤有明显的拮抗作用[15]。黄秀榕等研究发现，Sch B对眼晶状体的氧化损伤有明显的保护作用[16-17]，而且还对氧化损伤的晶状体细胞凋亡有很强的抑制作用。王蕾等[18]证实Sch B可以明显抑制H2O2对神经细胞的DNA氧化损伤。

1.2 抗肿瘤作用 五味子乙素通过影响胶质瘤大鼠血清中氧化应激指标，可以显著地发挥抑制胶质瘤生长的作用[19]。

Sch B可抑制缺氧诱导的血管内皮生长因子的表达，并具有时间及剂量依赖效应，这说明Sch B可直接抑制肿瘤血管的生成，发挥抗肿瘤作用，该机制具有靶向性，即Sch B可以直接抑制肿瘤对血管生长因子的诱导合成和释放过程，强烈抑制肿瘤内新生血管形成。Sch B还可通过减少缺氧诱导因子1的表达间接抑制肿瘤内血管的生成[20]。

研究Sch B联合顺铂对肝癌的作用时发现，Sch B可以增效顺铂所引起的促凋亡作用，这一作用是通过caspase-8活化所引发[21]。在凋亡传导过程中，caspase-8是细胞凋亡的最重要的起始者，它与线粒体及非线粒体传导途径均密切相关[22-23]。在不同的药物作用细胞后，可以通过细胞内死亡受体等激活死亡诱导信号复合体，从而使caspase-8活化，caspase-8发生自裂解，使凋亡发生[24]，这是凋亡各环节中最为关键的一步。同时，研究Sch B对正常肝细胞受到H2O2损伤的作用时发现，Sch B可以通过抑制caspase-8活化，起到保护正常肝细胞的作用[25]。同时，Sch B对机体正常的细胞没有毒性作用，在保护正常细胞的同时还可以诱导肿瘤细胞凋亡[26]。

Sch B可降低肿瘤细胞对周围肌肉组织的侵袭，使肿瘤细胞之间保持相对紧密的连接，抑制向间质细胞形态的转化。Sch B在体内、体外均可以抑制乳腺癌细胞的上皮间质转化。Sch B可以减少乳腺癌的肺转移灶数目，延长乳腺癌荷瘤小鼠的生存时间。对早期、中期和晚期乳腺癌的手术治疗的同时辅以Sch B均可使小鼠生存时间延长[27]。

1.3 逆转肿瘤的多药耐药性

1.3.1 通过 P-糖蛋(P-glycoprotein，P-gp)白[28]Sch B具有很强的转运抑制作用，可以抑制P-gp的高表达，降低药物的外排作用，从而达到逆转多药耐药的效果[29]。孙华等[30]发现五味子醇提取物含药血清对肿瘤多药耐药性有显著的逆转作用，其作用机制与降低药物外排泵功能，抑制P-gp基因和蛋白过度表达，从而增加抗肿瘤药物在细胞内的蓄积有关。Sch B对P-gp介导的肿瘤细胞多药耐药性（multiple drug resistance，MDR）有明确的体外逆转效果[31]。Sch B可能通过竞争性抑制、别构效应，或者是通过其上游调节蛋白激酶C的活化影响P-gp的生物学功能[32]。

1.3.2 通过多药耐药相关蛋白（multidrug-resistance related protein，MRP） Sch B是P-gp和MRP1的双重抑制剂[33]。Sch B可能是通过直接影响MRP1泵增加药物浓度的功能来逆转MDR[34]。

1.3.3 通过诱导细胞凋亡（Programmed cell death，PCD）与MDR的逆转 PCD相关基因与MDR1基因有一定的内在联系，可相互影响各自的基因表达[35-40]。细胞凋亡是由于外来因素触发了细胞内预存的死亡程序而引发的细胞自杀过程，是由特定基因控制的、细胞自主的、有序性的死亡。研究发现，体内多种因素，如集落刺激因子类因子、凋亡抑制基因如突变型p53、bcl-2等，均可抑制细胞凋亡[35]。这些因素的存在一方面使细胞对凋亡的敏感性降低，另一方面使细胞对诱导凋亡的药物产生耐药性。

Sch B可通过多种途径诱导肿瘤细胞的凋亡。Sch B可增强多柔比星对SMMC7721细胞和MCF7细胞的凋亡作用，活化caspase-9，同时使线粒体膜电位蛋白缺失，通过此途径诱导凋亡时会破坏线粒体的膜结构可能会使ATP的生成减少，从而抑制一些ATP依赖泵的外排药物作用，如P-gp、MRP和ABCG2等，这可能与Sch B逆转MDR有关[41]。Sch B还可以阻滞细胞周期，使之停止增殖而凋亡。有实验表明，Sch B可使SGC7901细胞停滞于G0/G1期，这可能与mRNA的下调有关[42]。Nishida等[43]的研究发现，Sch B可同时降低毛细血管扩张性共济失调症突变蛋白ATM和抗凝血酶受体蛋白ATR的表达，在ATM不足时，Sch B可以抑制磷酸化的p 53与Chk 1(checkpoint kinase 1) 蛋白的表达，可通过抑制p 53蛋白的表达促进肺癌细胞的凋亡。因此，p 53在诱导PCD的同时，会引发相关基因的改变，从而间接影响MDR1基因的表达，这可能也是MDR1逆转MDR的一种方式。五味子乙素增强乳腺癌小鼠对紫杉醇敏感性的实验研究显示，五味子乙素和紫杉醇联用可增强紫杉醇对小鼠乳腺癌模型的抗肿瘤作用，并可减轻紫杉醇对小鼠的副作用[44]。

1.4 抑菌作用 五味子乙素对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、沙门氏菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌均有一定的抑制作用，其中对白色念珠菌和金黄色葡萄球菌的抑制作用最强[45]。

1.5 抗血管纤维化作用 Sch B可通过多种途径抑制转化生长因子β1（TGFβ1）信号，而TGFβ1可通过多种途径调节组织动态平衡，在正常或受损的组织重构过程中起到关键性作用，它可调节细胞生长、迁移、凋亡、细胞外基质重构、细胞纤维化和炎症反应[46-47]。TGFβ1参与多种血管纤维化疾病过程，如高血压、血管狭窄和动脉粥样硬化。异常表达的TGFβ1则可导致细胞过度增殖、细胞外基质蛋白类的过度表达。因此，Sch B可通过多种途径抑制转化生长因子β1而达到抗血管纤维化的作用。

1.6 镇静作用 Sch B能够有效调节突触终末自发递质释放、调节神经元网络兴奋性，具有镇静、保护神经作用[48]。

2 Sch B的研究应用

2.1 保肝、解毒作用 Sch B具有肝脏保护作用，对CCl4等化学性肝损害、病毒性肝损害模型及药物引起的肝损伤均有很好的保护作用，能显著降低血清ALT、减轻肝脏炎症和坏死[49-53]，其作用机制包括清除自由基、诱导肝细胞色素P 450、改善线粒体抗氧化状态等[49，51，54]；通过降低肝星状细胞增殖和胶原基因表达的合成，起到改善肝纤维化的作用[55]。对刀豆蛋白A诱导小鼠肝损伤的保护作用研究中，Sch B可促进热休克蛋白27（HSP 27）和热休克蛋白70（HSP 70）在蛋白水平和mRNA水平的表达显著增加，同时干细胞坏死程度明显减轻、小鼠血清转氨酶水平显著降低。表明Sch B可通过诱导小鼠肝脏HSP 27和HSP 70的表达而发挥保肝作用[49，56]。

2.2 抗心肌毒性作用 保护心脏的作用与它提高线粒体抗氧化状态和能量的产生、增加热休克蛋白质的表达有关。由于缺氧/复氧过程会增加线粒体对钙离子诱导的“线粒体通透性转换”最终导致细胞坏死和凋亡。五味子乙素能通过上调心肌细胞的抗氧化防御体系，显著提高线粒体的抗氧化状态，从而降低细胞对钙离子激发的膜通透性转换敏感度[49，56]。五味子乙素能保护实验小鼠的心脏免受抗肿瘤药阿霉素引起的慢性心脏毒性，并增加它抗癌的活性[57]。可减轻蒽环类药物心肌毒性并增敏其抗肿瘤作用[58]。

2.3 保护肾脏、颅脑作用 通过提高线粒体抗氧剂和上调热休克蛋白水平，可以有效保护肾脏、颅脑损害[59]。Sch B已成功用于治疗庆大霉素所致的中毒性肾损害，并且可以有效预防金属汞对肾小球肾小管的损害[57]。

2.4 保护皮肤 Sch B可通过增加细胞还原型谷胱甘肽水平、降低弹性蛋白酶活性、减少金属蛋白酶表达，达到抑制人成纤维细胞的光老化作用[60]。Schi B通过改变细胞还原型谷胱甘肽、α-生育酚水平以及抗氧化酶活性和影响丙二醛的合成[61]，改善小鼠皮肤组织因太阳辐射引起的氧化伤害，逆转太阳辐射诱导的变化。

3 小结

五味子乙素具有多种药理活性，药理作用确切，能降低肝细胞中转氨酶活性、抑制脂质过氧化、具有抗氧化、护肝、抗肿瘤等功效，而且对机体正常的细胞没有毒性作用，在保护正常细胞的同时诱导肿瘤细胞凋亡[26]。五味子乙素值得作为一种潜在药物加以研究开发。

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Pharmacological studies on the progress of Schisandrin B

YAN Hui-yu,ZHOU Wei,QU Xiao-yu,ZHANG Si-xi△

(Department of Pharmacy,The First Hospital of Jilin University,JiLin 130021,China)

A large number of literatures at home and abroad in recent years about Schisandrin B were viewed and its pharmacological effects were summarized. Schisandrin B has a variety of pharmacological activities, which can reduce transaminase activity in liver cells, inhibit lipid peroxidation, anti-oxidant, hepatoprotection, anti-tumor and so on. Its pharmacological effects are accurate and worthy of research and development as a potential drug.

Schisandrin B;pharmacological study;progress

R 961

A

1005-1678(2014)02-0153-04

闫荟羽，女，硕士，药师，研究方向：临床药学与药物制剂学，E-mail:464822947@qq.com；张四喜，通信作者，男，硕士，主管药师，研究方向：临床药学与药物制剂学，E-mail:419351036@qq.com。