缺氧诱导因子 -1α 与妇科肿瘤

关涛 田晓予 乔文艳

缺氧诱导因子 -1α 与妇科肿瘤

关涛 田晓予 乔文艳

缺氧诱导因子 -1α(HIF-1α)是一类重要的缺氧应答调控因子 , 与肿瘤的发生、发展密切相关。其在维持氧稳定、细胞的能量代谢和肿瘤血管生成以及转移、细胞增殖、凋亡等方面有重要的作用。HIF-1α 已成为近年来在肿瘤学术研究方面的一个热点 , 现就 HIF-1α 与妇科肿瘤的关系作以概述。

缺氧诱导因子 -1α ；妇科肿瘤

缺氧是肿瘤细胞生长、凋亡和转移等的驱动力 , HIF-1α作为肿瘤微环境的至关重要的调节因子 , 在促进肿瘤血管生成和肿瘤的生长及侵袭性方面起着重要作用［1］。现对缺氧诱导因子 -1α 的生物学特性及其与妇科肿瘤的关系作以概述。

1 HIF-1α 结构及活性调节

缺氧诱导因子 -1(HIF-1)指的是在缺氧的条件下 , 在人体以及哺乳动物细胞内普遍存在的一种转录因子 , HIF-1 的蛋白水平、DNA 结合活性在肿瘤缺氧的环境下 , 都表现为不同程度的增加 , 在调节缺氧诱导的基因表达过程中 , 能发挥其十分关键的作用 , 这和肿瘤生物学行为有着密不可分的联系。它是一类由异源二聚体组成的转录因子 , 由 120 kD 的α 亚单位 (HIF-1α)与 91-94 kD 的 β 亚单位 (HIF-1β)共同构成的二聚体蛋白聚合物 , HIF-1α 属于氧调节蛋白 ,其决定着 HIF-1α 的活性。人类 HIF-1α 的基因主要定位于14 号染色体 ,可抑制常氧下 HIF-1α 的转录激活 ；HIF-1β可能与稳定 HIF-1 及其二聚化有关。HIF-1α 的蛋白表达以及 HIF-1 的活性水平受控于细胞氧浓度的高度。在常氧条件下 , HIF-1α 合成后迅速降解 , 几乎检测不到 HIF-1α 蛋白。在缺氧的环境下 ,HIF-1 降解会受到阻止 ,从细胞浆进入到细胞核后会与 HIF-1β 发生二聚化 ,形成较为稳定的 HIF-1。缺氧时 HIF-1α 的蛋白可在细胞核内积聚 , 故用免疫组化法能够测出 HIF-1α 蛋白的表达。有相关研究认为 HIF-1α活性的调节机制主要表现为 ：转录水平的上升 , 蛋白的表达、降解和稳定性 , 此外还包括蛋白磷酸化、配体的结合能力以及在细胞内的定位等。

2 HIF-1α 在妇科肿瘤中的表达及意义

Bimer P 等［2］对 81 例 I期子宫内膜癌组织采用免疫组化法做了研究 , 另外还有 25 例月经周期不同阶段的正常子宫内膜中 HIF-1α 表达水平 , 研究结果显示为 ：在筛选的49%的内膜癌组织中 , HIF-1α 表现为过表达 , 并且同癌组织的分化程度有相关联系。在正常子宫内膜中但表现为不同月经周期的组织中 , HIF-1α 表达在增生早期的子宫内膜中得到体现 , 分泌期的表达水平会升高 , 但也未发现过表达的现象 , 但在子宫内膜癌组织中有 HIF-1α 的过表达。有资料显示 , HIF-1α 在宫颈癌组织中的表达较为普遍 , 宫颈癌组织中的 HIF-1α 表达和血管密度 (MVD)呈正相关 , 其表达和宫颈癌的病理分级程度表现为正相关 , 这就说明其表达随着宫颈癌的恶性程度的升高而增长 , 说明 HIF-1α 参与了宫颈癌血管生成。在宫颈癌组织中 , HIF-1α 可以作为宫颈癌的早期筛查以及判断预后的指标［3］。对单纯接受放疗的宫颈癌患者进行随访观察 , 发现 HIF-1α 与宫颈癌放疗效果有密切关系 , HIF-1α 过度表达并不明显影响宫颈癌的放疗效果 ,结果发现 , 放疗前中高度表达 HIF-1α 的患者中有 75%对放疗有所抵抗 , 对放疗敏感的患者中只有 41%的病例中高度表达 HIF-1α, 这就说明放疗前 HIF-1α 水平高低能作为宫颈癌进行放疗效果的预测指标。对晚期宫颈鳞癌患者的研究显示 , HIF-1α 可作为预后指标 , 检测其表达水平能对患者的复发情况给予早期预测［4］。HIF-1α 在肿瘤从良性逐步向恶性演变的过程中 , 起到了关键的作用 , 能把其作为肿瘤早期的新标记。以其为靶点 , 将会是未来医学发展中治疗和研究肿瘤的新方向。HIF-1α 作为氧调节蛋白 ,研究其在肿瘤发生、发展中的作用 , 可为治疗提供广阔前景。

［1］许文伟 ,付俊武 .缺氧诱导因子 -1α 对肿瘤调控机制的研究进展 .广东医学 , 2011,32(22):3015-3017.

［2］Bimer P, Schindl M, Obermair A,et al. Pre-treatment HIF-1 Expression and Its Relationship to Tumor Oxygenation,Hemoglobin Level and Is Impact as a Progostic Marker in Patients with Advanced Cervicial Careinoma Treated by Definitive Radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004,60(1):865-872.

［3］梁磊 ,董宇明 ,谭文华 .缺氧诱导因子 -1α 和 p53 蛋白在宫颈癌中的表达 .中国妇幼保健 , 2008,2(3):158-161.

［4］高立亚 ,陈素琴 .缺氧诱导因子 -1α 与妇科肿瘤 .国外医学妇产科分册 , 2005,32(3):183-185.

2014-04-10］

471012 河南省 洛阳市 吉 利区洛 阳 石化医 院 (关涛 乔文艳 )；河南科技大学第一附属医院 (田晓予 )

田晓予