浅析“有故无殒，亦无殒”思想的科学内涵

马骁，何璇，刘甜甜，陈哲，王建

“有故无殒，亦无殒”出自《素问•六元正纪大论》，原文意指妊娠妇女在“大积大聚”的危重疾病状态下，可以适度合理使用大热大寒或峻猛药物达到治疗效果，同时也不会对孕妇及胎儿造成影响；但应中病即止，切勿因过度用药伤及孕妇及胎儿。告诉医者们在使用中药时，尤其应当辨别和重视生理与病理状态下机体对药物的不同反应，进行合理用药，在保证临床疗效的基础上，尽量避免或减少药物的不良反应。现今，“有故无殒，亦无殒”思想的内涵范围不只局限于疾病状态下孕妇用药的原则，也已引申到生理病理用药差别的各个方面，尤其是对于治疗窗比较窄的药物，更体现了其价值所在。例如砒霜作为一味剧毒药，但其治疗急性早幼粒细胞性白血病的疗效非常显著；反之大黄作为一味泻下、活血的常用中药，在正常状态下长期使用也会引起肝肾损伤。由此可见，不同的机体状态下，药物的作用不同，造成生理病理状态下药物反应不一致的原因，与药效差异、机体耐受性以及药代动力学特征有密切关系。

1 中药在不同生理病理状态下的药效差异

中药在不同生理病理状态下药效存在着差异，其中以冰片、甘草及五苓散为代表的药物具有明显的双向调节作用。

冰片作为常用开窍药，具有开窍醒神的功效，而在生理与病理不同状态下，表现对血脑屏障（BBB）的药效作用却截然相反。在正常动物中，发现冰片具有透过BBB的作用[1]，同时也能促进其他物质如伊文思蓝、顺铂、川芎嗪等透过BBB[2]。倪彩霞等[3]采用预先给予正常小鼠冰片，尾静脉注射伊文思蓝并测定其在脑组织中含量的方法，结果显示冰片能够显著升高正常小鼠脑组织中伊文思蓝的含量，得出冰片对小鼠生理状态下的BBB具有一定的开放效应，而此种生理性开放与脑炎或脑外伤造成的开放有本质区别的结论。相对冰片的生理性促透作用而言，冰片在病理性状态下，主要是保护BBB的结构损伤。倪彩霞等在另一篇文章[4]中指出，冰片与其他3味芳香开窍药能够保护小鼠脑缺血再灌注损伤，降低BBB的通透性，可能是芳香开窍药治疗缺血性脑病的药理学基础之一。冰片保护病理性BBB开放作用的机制，与下调脑缺血侧组织中血管内皮细胞生长因子（VEGF）水平，提高血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）与肿瘤坏死因子α（TNF-α）含量相关[5,6]。赵保胜[7～10]等亦通过一系列研究发现，冰片在动物生理与病理状态下对BBB的通透性有双向调节作用。

此外，有研究表明甘草煎剂能增强在应激状态下小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力，而对安静状态下的小鼠则呈现出抑制作用[11]。丁宗铁先生在研究五苓散利尿作用时，指出五苓散对于正常状态下的小鼠几乎不限利尿作用；对于水负荷状态下的小鼠显示较强的利尿作用；同时对于脱水状态下的小鼠不但不显示利尿作用，反而显示出了抗利尿作用。五苓散不同于西药的利尿药，它对水液代谢呈现出双向调节的作用[12]。

2 中药在不同生理病理状态下对机体耐受性的影响

以大黄为代表的常用中药相关研究结果证实，在不同生理病理状态下，机体对药物的耐受性也有不同。

美国学者发现[13]，大黄中的活性成分大黄素混于饲料饲喂F344/N大鼠，在17000 ppm剂量下16天，或在321 ppm剂量下14周，以及在280 ppm剂量下2年，均能观察到肾小管色素沉积、上皮细胞损伤及肝组织玻璃氧化改变等。说明大黄在一定剂量和时间范围内，对肝肾脏存在毒副作用。而大黄在现今的临床应用中，常用于治疗慢性肾功能衰竭等疾病，在无明显毒副作用的同时还具有显著的疗效[14]。

邢小燕[15]研究大黄对正常动物与急慢性肝炎动物模型的毒性，结果显示正常动物在长期毒性实验中，毒性剂量为10 g．kg-1．d-1，安全剂量为2.5 g．kg．d-1，分别相当于临床剂量的60倍及15倍，毒性周期为12-24周，毒性涉及器官为肝、肾；而在肝炎模型动物长期毒性实验中，毒性剂量与安全剂量分别为20 g．kg-1．d-1与10 g．kg-1．d-1，提高了2倍与4倍，分别相当于临床用量的120倍及60倍，同时毒性周期为12-16周，损伤主要集中在肝脏。提示肝损伤与正常动物对大黄的耐受性存在很大差异，在病理状态下的动物对大黄毒性的耐受性是正常动物的2倍。

在体外实验中，结果仍然成立。代春美[16]的相关实验表明，大黄蒽醌对于正常HK-2细胞具有毒性作用，其IC50为20 mg．L-1；而对H2O2损伤的HK-2细胞，蒽醌在30 mg．L-1以下剂量，主要呈现出细胞保护作用，尤其在凋亡率检测中，活细胞数目的百分率明显高出同剂量的正常状态下活细胞百分率。同样，损伤细胞承受大黄中鞣质成分毒性的能力也相对于正常细胞多数表征有所增强。可见，大黄中蒽醌、鞣质类物质在损伤细胞中对毒性的耐受性是增加的。

3 中药在不同生理病理状态下的药代动力学特征

目前，临床前的药代动力学研究大多基于健康动物进行，在病理状态下的药代动力学行为研究相对报道较少。而病理状态是影响药物在体内动态变化的重要因素之一，肝、肾功能的异常往往伴随与健康状态下迥异的药代动力学参数。因此，对中药在生理与病理不同状态下药代动力学特征的研究，不仅有利于揭示“有故无殒，亦无殒”的科学内涵，而且能为临床合理用药提供参考。

江凤娟[17]通过比较单次给予正常大鼠与ANIT所致急性淤胆型肝炎模型大鼠芍药苷及芍药内酯苷，发现在正常状态下，两种成分生物利用度分别为2.528%和1.785%；而在ANIT状态下的生物利用度分别增至7.111%和6.382%，且两成分在ANIT模型动物体内的AUC0-∞均显著高于正常动物。王宝莲[18]在研究中指出，灌胃给予正常和急性肝损伤大鼠等剂量五味子醇提物后，在急性肝损伤大鼠中五味子醇甲、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素四种成分的血药浓度均高于正常大鼠，Cmax、AUC0-∞、Tmax和MRT均明显提高或延长，而CLz/F显著降低，说明四种木质素成分在肝损伤大鼠中吸收增加而代谢消除减慢。

有研究报道称，经对比葛根素在正常和Aβ所致痴呆模型大鼠（AD大鼠）的体内药动学过程，葛根素在AD大鼠体内消除更快，T1/2与MRT缩短，从血浆向其他组织分布的速率减慢。提示葛根素在AD病理状态下的代谢、排泄速度比正常状态更快，同时也更多蓄积在血浆中[19]。丹酚酸B作为丹参的主要活性成分，在生理与病理状态下的药代特征明显不同，与健康受试者相比，冠心病血瘀证患者的T1/2显著减小，Vz也在一定程度上下降，推测血液循环功能的下降可能是造成丹酚酸B分布减少、半衰期缩短的病理机制，并建议对于冠心病血瘀证患者可适当提高用药剂量、延长滴注时间或增加给药次数[20]。邓翀[21]通过研究一清胶囊的有效成分黄芩苷及大黄酸在正常及内毒素血症模型动物的不同药代特征，发现病理情况下，机体对两种成分的吸收、代谢速率明显减慢。结果提示药物代谢能力的下降，可能与肝细胞色素P450的含量及活性降低有关。

4 结语

综上可知，“有故无殒，亦无殒”思想的用药内涵在药物的药效差异、机体耐受性以及药代动力学特征方面都有科学的体现。需要指出，这三方面之间并不是各自独立，而是彼此联系、互为因果，其内在关系的揭示，仍有待于中药相关基础研究的深入探索。在临床应用上，应当重视不同机体状态，辨证施治，合理用药。在疾病发展过程中，应当合理适当地使用药物，既要保证药物的安全性，又要有效地治疗疾病；在疾病痊愈后，应遵从中病即止的原则，避免过度用药，防止不良反应的发生。中药的应用大多都是经临床验证后的总结和提升，并形成了系统的理论和原则，如何用科学的语言进行阐述，进而更好地回馈于临床，是中药在未来需要致力研究的重要方向。

[1] 周德生,曾荣,胡华,等.冰片透过血脑屏障之述评[J].中国中医急症,2013,22(1):67.

[2] 李东晓,邓文龙.冰片促透作用研究进展[J].中药药理与临床,2007,23(1):86.

[3] 倪彩霞,曾南,汤奇,等.芳香开窍药对正常小鼠血脑屏障通透性的影响[J].江苏中医药,2011,43(2):88.

[4] 倪彩霞,曾南,汤奇,等.芳香开窍药对脑缺血再灌注损伤小鼠血脑屏障通透性的影响[J].时珍国医国药,2011,22(11):2639.

[5] 倪彩霞,曾南,许福会,等.芳香开窍药对脑缺血再灌注损伤大鼠血脑屏障影响的实验研究[J].中国中药杂志,2011,36(18):2562.

[6] 倪彩霞,曾南,汤奇,等.芳香开窍药对脑缺血再灌注损伤大鼠的保护作用及其机制初探[J].中药药理与临床,2010,26(5):64.

[7] 赵保胜,徐勒,宓穗卿,等.冰片促血脑屏障开放与一氧化氮含量改变的关系初探[J].脑与神经疾病杂志,2001,9(4):207.

[8] 赵保胜,宓穗卿,张银卿.冰片对大鼠脑微血管内皮细胞ICAM-1表达量的影响[J].中药新药与临床药理,2001,12(2):88

[9] 赵保胜,刘启德.冰片促血脑屏障开放与病理性开放的比较[J].中药新药与临床药理,2002,13(5):287.

[10] 赵保胜,董淑云,宓穗卿,等.冰片对脑外伤脑血管内皮细胞iNOS表达的影响[J].中国药理学通报,2002,18(5):590.

[11] 李书光,郭世宁,单虎.中药的双向调节作用探讨[J].中国畜牧兽医,2007,34(2):106.

[12] 朱海峰,朱同宣,朱东霞.五苓散的双向调节作用[J].时珍国医国药,1998,9(6):542.

[13] National Toxicology Program,2001.Technical report on the toxicology and carcinogenesis studies of emodin in F344/N rats and B6C3F1 mice. Series No. 493. NIH Publication No.01-3952. U.S. Department of Health and Human Services,Public Health Service, National Institues of Health, Research Triangle Park,NC.

[14] 肖炜,邓虹珠,马云.大黄治疗慢性肾功能衰竭的临床与实验研究概述[J].中国中药杂志,2002,27(4):241.

[15] 邢小燕.基于肝损伤动物模型的大黄毒性观测与合理制用研究[D].河南中医学院,2007:55.

[16] 代春美.基于大黄蒽醌、鞣质类物质作用于HK-2细胞的毒效相关性研究[D].成都中医药大学,2011:75.

[17] Jiang, F.Zhao, Y.Wang, J.Wei, S.Wei, Z.Li, R.Zhu,Y.Sun, Z.Xiao, X. Comparative pharmacokinetic study of paeonifiorin and albifiorin after oral administration of Radix Paeoniae Rubra in normal rats and the acute cholestasis hepatitis rats[J]. Fitoterapia, 2012,83(2):415-421.

[18] 王宝莲.中药五味子成分的药代动力学及代谢研究[D].北京协和医学院,2009:29.

[19] 姚莹,李昌煜,杨元宵.葛根素在正常和β-淀粉样蛋白所致痴呆模型大鼠体内药代动力学比较[J].中华中医药学刊,2011,29(6):1395.

[20] 张颖,高蕊,刘建勋,等.丹酚酸B在冠心病血瘀证患者中的药代动力学研究[J].中药药理与临床,2010,26(6):22.

[21] 邓翀.三黄方抗内毒素活性的药代动力学和药效学研究[D].成都中医药大学,2008:87.