超药品说明书用药合理性研究

文婷婷，宋民宪

超说明书用药又叫药品未注册用法，美国医院药师协会曾明确将其定义为：适应症、给药方法或剂量在美国食品药品管理局（FDA）批准的药品说明书之外的用法。作者认为超说明书用药具有其必要性和合理性。文章通过分析超说明书用药的普遍性、原因、存在的风险以及药品说明书的法律性质，认为药品说明书对医生来说仅具有指引作用，不具有强制作用，但是，目前国家缺少对超说明书用药的法律法规保障。提出为保障患者用药安全，同时规避医疗机构和医务人员的职业风险，我国需尽快出台相应措施，以规范超说明书用药行为。作为发展中国家，我国医疗卫生体制和条件有别于发达国家，制定我国超说明书用药规范时，应在循证评价各国现有超说明书用药法律、法规、政策、指南基础上，结合我国国情和专家意见，初拟一套规范制度，经试行验收合格后修订完善，再扩大试点验收合格后最终推行。

1 超说明书用药的普遍性

国内外的资料显示，超说明书用药是非常普遍的现象。通过对15个国家超说明书用药政策的循证评价，发现约20%的医疗机构处方存在超说明书用药情况，且此比例在儿童、孕妇、老年人中更高。儿科患者超说明书用药的比例约为50%，老年患者更高达84%[1]。

2 超说明书用药分类

2.1 超适应症用药

超适应症用药，是指医生用药超出了药品说明书中的适应症范围。如解热镇痛百年老药阿司匹林被用于稀释血液，防止血栓形成；抗癌老药丝裂霉素用于治疗白血病；抗菌药甲氧卞氧嘧啶用于治疗艾滋病；避孕药雷洛昔芬用于治疗骨质疏松症；抗抑郁药物阿莫西汀用于治疗儿童多动症。这些均为经FDA正式批准的老药改变用途成为新药的成功例子。

2.2 超剂量用药

超剂量用药也属于超说明书用药的一种。如在急诊遇到有机磷酸酯类中毒的患者时，医生往往需要使用足够大剂量的阿托品才能使患者达到“阿托品化”的指征，从而达到解毒的目的。这种超大剂量使用阿托品，往往会超过阿托品注射液说明书中认定的极量。数据显示，我国儿童用药中，约有50%左右是以成人用药减半对儿童使用，这个剂量是否科学有待考证。临床上一些医师由于对使用中药注射剂引起的不良反应认识不足，往往超出说明书用量使用。如疏血通注射液，常规剂量为静脉滴注6 mL．d-1，王凤华等报道的相关病例中30%患者用量达到10 mL．d-1[2]。

2.3 超出给药途径用药

超出给药途径用药是指改变用药方法和用药途径。如青霉素类及头孢类注射液(除头孢曲松外)，说明书上要求每日最少分2次静脉滴注，而门诊输液时往往变成了一天1次，或者2次用药间隔时间远少于12小时。

2.4 未提及儿童用药信息

未提及儿童用药信息指无儿童用法用量信息、无儿童相关禁忌信息、缺少用药年龄段儿童信息或缺少用药适应症儿童信息。例如，β2受体激动剂沙丁胺醇片说明书未见儿童用法，丙卡特罗片说明书规定用于6岁以上儿童，而在我国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》、《儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南》中这类药物在6岁以下儿童的应用均有提及[3]。

3 超说明书用药原因

近年来，医生在临床用药过程中常发现自己处于进退两难的处境，一方面患者病情需要使用某种药物，另一方面该药品说明书中无该适应症，这就涉及到超说明书用药。造成这种情况的原因主要有以下几点：

3.1 医学实践发展中疾病治疗的需要

临床医学在探索、发现中不断前进，其发展对治疗药物提出新的需求：要么开发新的药物；要么在已有药物中发现新的用途。对于后者，超说明书用药将不可避免，这也在某种程度上促进了临床药学的发展。

3.2 药品上市前临床研究的局限性

药品上市前临床试验存在病例数少、研究时间短、研究目的单一，并未涵盖大多临床存在的具体患者多种疾病或者症状共存的情况、严格控制受试者的入组标准和排除标准、对联合用药的研究多半是根据文献或者经验的把握，难以准确了解药物的相互作用等问题，使得上市药品的安全性、有效性信息并不完善。

3.3 说明书剂量的模糊性

在药品说明书剂量的模糊性上，儿童用药是重灾区。由于临床研究少，造成儿童用药剂量不科学。很多中成药药品说明书中没有儿童剂量的说明或对于两岁以下儿童往往没有任何说明，或者对剂量的说明模糊不清，如“酌情减量”“请遵医嘱”。化学药的药品说明书中也常常看到“儿童酌减”、“请遵医嘱”或“儿童在医生指导下服用”在临床实际中没有任何意义的说明。医师只能凭经验用药，或者在成人剂量基础上进行折算。但有时按照说明书计算出来的剂量都可能存在错误，例如：浙江得恩德制药有限公司生产的头孢克洛胶囊说明书在用法用量一栏中写到：“成人常用量一次0.25克(1粒)，一日3次。小儿一般按体重一日20毫克/公斤，分3次给予，严重感染者可增至40毫克/公斤。”假如体重30公斤的孩子一天按30毫克/公斤的用量计算，则一天应该服用900毫克。而按照说明书标注的要求，成人每天的日服用量仅为750毫克。这一用量超出了说明书标注的成人的服用剂量。

3.4 说明书的滞后性

医药学学科是实践科学，而药品说明书总是滞后于医药学的实践和发展，以至于药品说明书的内容具有滞后性和不完整性的特点。随着药品上市，临床用药经验的积累，药品说明书的内容也需要更新。虽然世界很多国家的相关法律法规都要求制药公司为其药品的上市及上市后提供安全性和有效性数据，但是这些数据的得出、审查、确认和核准需要花费大量的时间和金钱。以上原因一定程度上导致了我国药品说明书的滞后[4]。

3.5 企业扩大宣传

有些制药企业为说明其药品的优势，为其产品寻找市场，向医师宣传药品说明书之外的用法而不加说明，夸大其药品的治疗作用，导致医护人员获得错误的药品信息。

3.6 医生诚信缺失

如果医生没有责任感，以追求经济利益为中心，大处方用药、非适应症用药、不合理用药，那么其诚信将会丢失，患者对医师的信任度也将下降，对医生和患者都将产生不利的影响。

4 超说明书用药对医学的推动作用

医学在探索与发现中不断前行，医学的不断发展对治疗药物提出新要求——开发新药或者老药新用。“老药新用”是指老药有了新的适应症，往往是医师在超说明书用药中发现的，并且医师在超说明书用药过程中可能还会有其他发现，有利于不断推动医学的发展。医学和药学是经验科学，更是探索性科学，它们的进步与发展离不开大胆的探索与实践。超说明书用药也是医药探索的一种形式，超说明书用药在多数国家存在，全球有7个国家对药品超说明书使用进行立法，除印度全面禁止外，美国、德国、意大利、荷兰、新西兰和日本6个国家均允许合理的超说明书用药[1]。

5 超说明书用药带来的问题

5.1 引发用药风险

虽然国外很多都对药品标示外用法相对宽松，但是不容忽视的是标示外的使用风险要远远高于审批适应症范围内的使用。多数药品说明书之外的用法缺乏大量、科学的临床试验验证，其安全性和有效性是不确定的。许多反对标示外使用的专家学者的主要理由就是标示外使用无法严格验证，不能说明其安全性和有效性[5]。

5.2 医疗机构和医师的执业风险加大

世界上是先有医疗行为，才有医疗法律规范，因此医疗习惯和法律规则存在固有冲突。医疗界很多规则是在实际医疗工作中自然形成的。但模糊的习惯规范再加上不明确的法律法规，势必会造成医务人员无所适从的情形。在现实工作中，医疗界经常面临因规则不清晰而两面受指责的尴尬局面。一方面，一旦出现超说明书范围用药，医院可能不经鉴定直接承担责任，比如《处方管理办法》第十四条规定：医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应症、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。另一方面，若一切超说明书用药行为均被禁止，某些患者因为无法用药造成重大损失甚至死亡，则医院同样难辞其咎。同时，由于药品说明书的简单明了，经常被法官作为能够直接看懂的“诊疗规范”而去衡量医生用药行为的正确性。此外，由于我国对药品说明书标示外使用没有明确立法和出台相关的指导意见，药品标示外使用也可能给医疗机构和临床医生带来更多的法律纠纷。

5.3 药费报销问题

随着“说明书之外的用法”的广泛使用，以及日益增长的卫生保健费用，“超说明书用药”能否报销成为一个突出的问题。目前对超说明书用药是否纳入保险支付范围还存在较大争议。明确规定超说明书用药保险支付相关问题的国家共4个。除日本明确不予以报销外，美国、德国和意大利均对超说明书有不同范围的报销。在我国，医保部门是严格按照药品说明书来审核医生的用药，对于超说明书用药，医保部门是拒付的。

6 超说明书用药的法律责任

要研究超药品说明书用药的法律责任，我认为首先应该明确的是药品说明书的性质。药品是具有治疗作用和毒副作用双重作用的特殊商品。而药品说明书是载明药品名称、成分、性状、适应症或者功能主治、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业等基本信息的产品说明文书，并由国家食品药品监督管理局予以批准。药品说明书包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导患者安全、合理使用药品。

药品说明书如果是产品说明书，承担责任的主体就是该药品的生产企业；如果是国家技术标准，那么承担责任的主体就是国家。但是，对于药品说明书的法律效力问题，《药品管理法》和《药品管理法实施条例》均未作出明确规定。但是在《药品注册管理办法》第一百四十三条规定：药品说明书和标签由申请人提出，国家食品药品监督管理局药品审评中心根据申报资料对其中除企业信息外的内容进行审核，在批准药品生产时由国家食品药品监督管理局予以核准。申请人应对药品说明书和标签的科学性、规范性与准确性负责。第一百四十四条规定：申请人应当跟踪药品上市后的安全性和有效性情况，及时提出修改药品说明书的补充申请。《药品说明书和标签管理规定》第十二条规定：药品生产企业应当主动跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，需要对药品说明书进行修改的，应当及时提出申请。根据药品不良反应监测、药品再评价结果等信息，国家食品药品监督管理局也可以要求药品生产企业修改药品说明书。从以上规定可以看出，药品生产企业应该对药品说明书的正确性和准确性负责。

首先，决定用药的主体是医生，国家卫生部是医疗卫生行业的主管部门。若药品说明书是国家颁布的规范医生临床用药的技术标准，则颁布的主体应该是卫生部或者卫生部和其他部门一起审查颁布。但是，药品说明书只需国家食品药品管理局核准即可。《医疗事故处理条例》中判定医疗事故的重要一条是看是否违反诊疗护理规范，这里的诊疗规范实际包括两部分内容，一部分属于“法律规范”，这些规范性文件属于制定法的范畴，具有较高的效力，是国家对医疗行为的管理、指引和规范。另一部分往往是医疗行政管理部门针对医务人员的执业行为做出的专业性规定，或者是医疗行业规范，是在医疗执业实践中总结出来的诊疗操作规范，是医务人员在诊疗过程中的基本行为规范。包括由中华医学会各专业分会组织众多国内著名专家，以循证医学证据为基础，集体讨论编写，并在专业领域内广泛征求意见形成的相关学科的临床指南（包括专门的药品使用指南）、专家共识之类的医生进行临床诊疗活动的指导性文件，这类文件属于权威的诊疗护理常规，法律效力也应该高于药品说明书。

其次，如果药品说明书是国家颁布的临床用药的技术标准，那么由药品说明书内容缺陷造成的人身伤害就应该由国家承担责任。但现实中，法院在审判这类案件时都是依据“申请人对药品说明书的正确性和准确性负责”的法律规定判药厂承担赔偿责任。例如：比如张某在8岁那年经医院确诊患有类风湿关节炎。14岁时由父母在药店购买了6盒“中华风湿片”。张某按照药品说明书服药40多天后全身关节疼痛不止，上肢肌肉开始收缩，双腿无法下地站立，生活完全无法治理。医疗专家鉴定认为服药过量导致双腿伤残。法院审理认为，被告制药公司在药品说明书上，未明确表明未成年人的用法用量，导致原告张某服药后病情加重。判决被告赔偿原告医药费、鉴定费、残疾生活补助费、今后护理费共计12.58万余元[6]。法院把药品说明书认定为药品生产企业的产品说明书。

再次，药品说明书如果是国家颁布的临床用药的技术标准，那就必须禁止药品说明书之外的一切用药方法。但现实中，超说明书用药非常普遍。就连临床指南、高等医学院校教科书、各种医学专著等医学文献都存在大量与药品说明书不一致的用法。

最后，药品说明书如果是国家颁布的临床用药的技术标准，那么由不同厂家生产的同种药就应该具有相同的化学成分、相同的剂型、相同的含量，但实际上由于各个药厂撰写药品说明书的人员素质高低不一，收集到的资料不同，所以不同药厂就同一药品所撰写的药品说明书在质量、内容上必然会有差别。

从以上论述我们可以认为药品说明书在性质上应当属于药品生产者向使用者提供的药品使用说明和警示，不属于国家颁布的规范临床用药的技术标准。对具体药厂生产的具体品种的说明书，其责任主体应当是药品生产者，而不是国家。该药厂生产的该品种的药品说明书在法律上可以作为认定该品种是否为假、劣药的依据；缺陷药品的依据；虚假广告的依据；药品召回对象的依据。但是，具体品种的药品说明书对医生只有用药的指引作用，不具有强制作用。

另一方面，《处方管理办法》第十四条规定：医生应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应症、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。但目前的法律法规并没有对诊疗规范和说明书谁的法律位阶更高给出一个说法。

笔者认为医生合理的超说明书用药是合法的。但是，医生不受说明书限制用药，并不等于医生可以不受任何限制，随心所欲地用药。临床指南、临床诊疗常规、医学教科书、新编药物手册等工具书都是由医疗界各专业领域内公认的权威编写。特别是临床指南，根据医学科学的发展，随时进行更新修正，往往都吸收了医学研究的新成果，代表了医学科学的新水平。下面，我们来探讨一下如何合理地超说明书用药。

7 讨论

尽管临床超适应症用药会出现较高的用药风险和法律风险，但是药物的超说明书使用也具有一定的合理性，并对医学发展有推动作用，对于临床医生超适应症合理用药应该得到认可。但应该本着以下原则：

7.1 作为超说明书用药主体的临床医生，应当通过增强自身的自律性和提高专业知识水平，避免药物滥用，减少发生医疗纠纷的可能。首先，医生必须有足够的超说明书使用的临床经验，避免用药的随意性；其次，医生还需要了解该药物的药理、药效以及毒副作用等，有责任对效益风险进行评估，保证用药安全；最后，医生应该有自我保护意识，除了超说明书用药知情同意书的签署外，对风险较大的药物应用应该向上级汇报和备案。

7.2 医生超说明书用药，应该有必要的科学依据、会诊意见、充分的临床实践和相关文献、研究报道。证据可信度由大到小应是：指南、诊疗规范、临床路径、专家共识、META分析或RCT试验结果、非随机对照的研究结果、专家的个人经验。

7.3 超药品说明书使用的安全性和有效性的最终责任者是开处方者，开处方者应在考虑药品的超说明书使用前，熟悉法律法规、保留相关证据，必要时，与经验丰富的药师商讨；对于超说明书用药的医生的资格，我们也可以加以限制。

7.4 作为医疗机构，当某种疾病治疗需要使用超药品说明书的药品时，临床科室应提出申请，并附上相关资料（如治疗指南、专家共识、循证医学证据等），经医院药事管理和药物治疗学委员会审核，建立指导其应用的方案，并依靠科学证据来指导其决策。

7.5 我国的药学相关协会在“药品说明书之外的用法”领域的研究，还处于初级阶段。建议药品行业协会给与高度重视，通过与监管机构密切配合，同行之间相互合作等措施，促进我国“药品说明书之外的用法”的发展。药学会所制订的《共识》对医疗机构临床用药并非强制性规定，不具有法律效力，仅具有行业规范的作用。

7.6 对于监管机构，由于“药品说明书之外的用法”的存在具有必然性和必要性，并且对医学的进步具有推动作用，因此，国家相关机构可以效仿美国，对合理的超说明书用药给予肯定。不仅要严格监管医药企业扩大宣传的问题，而且要对期刊杂志等专业资料的报道进行审查，确保医护人员能够获得真实、可靠的信息，同时，建议监管机构与药品行业协会进行更多的沟通与交流，听取行业协会的专业意见，进而不断完善监管制度[7]。对药品说明书的再评价也应该纳入国家再评价工作中。虽然“十二五规划”明确提出加强上市药品再评价工作，完善药品退出市场机制，《药品管理法》第三十三条提出：“国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价”。但这些只是原则性的规定，还不具备可操作性。迄今为止，我国尚无相关法律法规的具体规定，我国尚未形成一个完整的药品上市后再评价法规体系。缺乏对药品上市后再评价的内容、技术指导原则、实施方式、工作程序、药品再评价与药品注册管理的关系的明确的法律规定。对政府部门、生产企业、经营企业、医疗机构、研究机构、学术团体等在此领域的职责划分也尚不明确。对此应细化这些条款，制定相应的管理办法和实施条例。

[参考资料]

[1] 张伶俐,李幼平,曾力楠,等.15国超说明书用药政策的循证评价[J].Chin J evid-based Med 2012,12(4):426.

[2] 李文杰,尹晓飞,范雪亮.超剂量使用中药注射剂应引起高度重视[J].药事组织,2011,20(15):65.

[3] 张伶俐,李幼平,梁毅,等.全球门诊儿童超说明书用药现状的系统评价[J].中国循证医学杂志,2012,12(3):305.

[4] 于星,郭咸希,杨健,等.从一起“试验性治疗”诉讼案看超说明书范围用药的潜在风险[J].中国药物警戒,2011,8(1):32.

[5] 刘丽萍,陈玉玲,谢进,等.关于没有经过许可或药品说明书以外用药问题的探讨[J].中国药房,2008,19(25):1935.

[6] 田智华.浅议药品说明书外用药的合理性[C].全国医院药学(药学服务与实践)学术会议,2009.

[7] 李延敏,杨悦.“药品说明书之外的用法”相关问题研究[J].中国药房,2010,21(37): 3469.