全身麻醉药对发育期大脑的影响:毒性作用还是保护作用

徐振东 林蓉 刘志强 李名伟

(1.同济大学附属第一妇婴保健院麻醉科，上海 200040;2.复旦大学附属华山医院麻醉科，上海 200040)

大部分婴幼儿手术需要在全身麻醉(简称全麻)下进行，但全麻药在产生麻醉效果的同时，也产生明显的非麻醉作用，可能主要对发育期大脑可能有神经毒性作用［1-2］。对于全麻药麻醉作用的机制，至今还不甚清楚，目前可以肯定的是，全麻药通过兴奋γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受体或抑制 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体而发挥全麻作用。由于GABA受体、NMDA受体介导的生理过程在哺乳动物大脑发育过程中必不可少，因此，应用抑制或兴奋此两类受体的全麻药，可能会干扰大脑的正常发育;但由于NMDA受体通路也参与介导大脑缺血缺氧反应并造成神经细胞的死亡，所以全麻药阻断NMDA受体的同时又可一定程度上改善中枢神经系统的损伤，同时减缓疼痛应激。因此，全麻药的应用对大脑发育的影响究竟是毒性作用还是保护作用［3］，至今还有争议，现对这一领域的基础及临床研究结果进行分析，旨在为全麻药在婴幼儿期及孕期的临床合理应用提供借鉴。

1 全麻药对发育期大脑毒性作用的实验研究

1953年的一项研究［4］发现，在氯乙烷吸入麻醉下行耳鼻喉手术的患儿术后发生了长时间的人格改变。随后的一项动物实验研究［5］证实，妊娠小鼠暴露于氟烷以及七氟烷，可以导致胎鼠及子代小鼠神经突触标志物减少及学习记忆障碍。1999年Ikonomidou等［6］研究证实，在新生大鼠中应用氯胺酮可导致脑组织广泛的神经退行性变，类似胎儿酒精综合症的表现。随后有研究［7-8］相继证明，其他常用麻醉药物如氧化亚氮(N2O)、异氟烷等都能造成动物大脑神经细胞的死亡。临床麻醉中常用的“鸡尾酒麻醉”即联合应用不同全麻药，除可引起新生动物即时的神经组织结构异常外，还会造成动物成年后的神经元密度减少和长期认知功能减弱，啮齿类新生动物对这种神经退化作用特别敏感。2011年Rappaport等［9］分析了此前10年中具有代表性的啮齿类动物实验，结果显示，啮齿类动物在大脑发育敏感期暴露于某些麻醉药会引起广泛的神经细胞凋亡和后期发育过程中的功能障碍。

氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，是儿科常用的全麻药，关于氯胺酮对脑发育期神经毒性的实验研究相对较早且广泛。有研究证实，新生幼鼠在注射氯胺酮后大脑细胞发生普遍性的退化，可导致新生幼鼠幼年时期出现明显的行为异常和学习记忆能力的减弱;但也有研究［10］证实，多倍剂量(25 mg/kg)的氯胺酮重复应用或高达75 mg/kg的大剂量氯胺酮单次应用不会对幼鼠大脑产生神经毒性作用，并且连续注射低剂量(5 mg/kg)氯胺酮后幼鼠和对照比较，因其注射疼痛被缓解，反而其神经退化的改变较轻。在动物(包括灵长目类动物)大脑发育期应用，具有GABAA受体激动作用的全麻药，包括异氟烷、七氟烷、硫喷妥钠、咪达唑仑、水合氯醛和异丙酚等，会导致动物神经元的结构改变及后续功能的损害。但也有研究［11］发现，新生小鼠接受异氟烷暴露后，大脑神经元发生普遍退化，但并未发现成年后神经元密度的减少及学习记忆能力的减退。

2 全麻药对发育期大脑毒性作用的可能机制

迄今为止，全麻药对发育期大脑神经毒性作用的确切机制仍然不清楚。前期占主导地位的假设认为，GABA受体和NMDA受体介导的神经活性在大脑发育过程中起着非常重要的作用，在发育易损期具有NMDA受体拮抗或GABA受体激动作用的药物如全麻药会抑制异常大脑神经元，诱发敏感神经元的死亡，减少神经元的密度并导致成年后神经行为的异常。但近年来一些研究结果并不完全支持上述观点，比如:氯胺酮诱导凋亡的作用不是通过NMDA受体途径而是通过线粒体途径介导的［12］;GABAA受体激动剂虽然会降低成熟大脑神经元的活性，但对非成熟大脑神经元则有兴奋作用［13］，并且GABAA受体激动剂异氟烷诱导的神经毒性并不能被拮抗剂所改善;使用能同时阻断发育神经元兴奋和抑制活性的河豚毒并未引起神经结构的改变，而单一应用NMDA受体拮抗剂及GABAA受体激动剂则可促发改变，因此推断，全麻药诱导的神经毒性可能是干扰了神经元兴奋和抑制的平衡，导致异常的神经元凋亡并可能引起神经结构异常，从而影响大脑突触的正常发育和塑形，通过干扰细胞骨架的构成及神经元之间包括神经元–胶质细胞联系的建立，从而干扰神经元环路的正常形成［14-15］。

全麻药诱发的神经退化与缺血性卒中大脑的细胞能量衰竭和坏死不同，是细胞程序性死亡即凋亡。凋亡分为生理性凋亡和病理性凋亡。生理性凋亡对多细胞动物正常机体的发育和自身稳定有极其重要的作用，在啮齿类、灵长目类动物及人类的中枢神经发育过程中，50% ～70%的神经元以凋亡形式被清除，以建立正常的神经结构及功能，对生理性凋亡过程的过度干扰会造成大脑的发育不良、个体畸形甚至死亡。至今仍不清楚全麻药是促进生理性凋亡还是引起病理性凋亡。新生小鼠经单纯的异氟烷暴露不会导致成年后大脑神经元密度的改变［11］，提示全麻药可能加速了生理性凋亡的过程;但联合使用异氟烷、N2O及咪达唑仑则减少了大脑神经元的密度，从而提示全麻药复合应用可能促使了病理性凋亡的发生。

3 全麻药对发育期大脑毒性作用的临床研究

由于伦理学的约束无法对婴幼儿进行接受或不接受麻醉的对照分析，现有的关于全麻药对婴幼儿神经毒性作用的证据多来自于一些非对照研究、病例报道及回顾性调查，研究对象也多局限于患有儿科疾病而接受全麻的儿童［16］。

一项样本量较少的回顾性研究［17］结果显示，在全麻下接受泌尿外科手术的幼儿中，2岁前接受手术的患儿比2～6岁接受手术的患儿在儿童期更易发生行为异常。另一项样本量更大的研究［18］回顾分析了4岁前接受全麻的儿童和学习障碍(learning disabilities，LD)的相关性，结果显示，单次麻醉暴露的儿童发生LD的风险并没有增加，接受2次及多次麻醉的儿童发生LD的风险增加，提示多次全麻的经历是LD发生的一个显著风险因子，但此研究不能断定是否麻醉本身促成LD，还是手术或疾病导致了LD。荷兰一项对1143对单卵双生的双胞胎的研究资料［19］显示，3岁前有全麻药暴露史的双胞胎比无全麻药暴露史的双胞胎学习成绩差，但是同一双胞胎中接受全麻的幼儿和未接受全麻的同胞胎成绩差异无统计学意义，证明全麻药和后期学习成绩无必然联系。一项应用Cox风险回归分析围产期母体接受全麻剖宫产的子代发生LD的研究［20］显示，围产期接受短暂的全麻药暴露的儿童，其后期的神经发展结局未受影响。

相比在幼年期因外科手术而接受短时间全麻药暴露的儿童，一些在新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)接受长期治疗的早产儿，因接受麻醉药和镇静药治疗的时间更长，其后期的神经认知功能发展更值得关注。Rozé等［21］调查因机械通气或手术而接受长时间麻醉药和镇静药暴露的早产儿5年后中重度LD的发生率，结果发现，与未接受麻醉药暴露的早产儿相比，长时间麻醉药和镇静药暴露的早产儿在儿童期发生中重度LD的比例更高(P＜0.05)，但经调整胎龄及其他干扰因素如出生体质量、畸形、胎儿和母体合并症等混杂因素外，该研究不能确定长期的全麻药暴露与LD的发生存在必然联系。

需要指出的是，大多临床研究资料中的神经行为学的判定也只限于短期的研究、父母的调查问卷及观察，缺乏准确客观的评定方法，并且大多行为异常被认为是心理原因而非生理原因造成。由于对婴幼儿期实施麻醉的过分关注，婴幼儿父母更容易将神经发育的不良结局和早期应用全麻药联系起来，倾向于得出全麻药干扰大脑发育及削弱学习记忆等认知能力的结论。

4 全麻药通过抑制疼痛和应激对发育期大脑可能有保护作用

疼痛和应激会对动物发育中的神经系统造成伤害，如过早的母仔分离并重复给予疼痛刺激会造成新生动物广泛的神经元细胞死亡;早期不良的情绪经历也会使动物部分脑区出现持续时间较长的抑制性神经元分化失衡，引起长时间的行为异常如学习能力的削弱;不间断的疼痛应激也会引起新生动物的痛阈降低及兴奋性增加，而预先给予新生动物镇痛剂或全麻药如吗啡及氯胺酮等可以改善疼痛造成的行为能力削弱［22］。与动物实验类似，临床研究显示，婴幼儿会对围手术期应激和疼痛产生代谢及内分泌反应，如引起儿茶酚胺、皮质醇、β内啡肽、胰岛素、胰高血糖素、生长激素等激素水平的改变。围手术期患儿应用麻醉药(包括全麻药及局麻药)可以改善术中应激反应及痛觉过敏，降低脓毒血症及弥散性血管内凝血的发生率，改善术后转归，降低病死率。Rao等［23］的一项回顾性研究表明，在行肠疝气复位术的婴儿中，没有接受麻醉药暴露与接受全身麻醉药暴露的婴儿相比，更易发生包括肠缺血、再次手术等严重不良事件，虽然差异无统计学意义。

现有的人类及动物实验结果总体显示，未控制的疼痛应激对发育中的神经系统具有伤害作用，而全麻药对此具有积极的改善作用［24］。

5 全麻药对缺血缺氧大脑的神经保护作用

除了能防止疼痛应激引起的有害效应外，全麻药在大脑缺血缺氧时所起的保护作用也已经被关注。动物实验［25-26］结果表明，卤素类全麻药及新型全麻药氙气等对发育期大脑的缺血缺氧具有一定保护作用，其具体的作用机制目前尚不完全清楚，但阻断NMDA受体途径可能是减弱其兴奋性毒性的原因。临床资料［27］显示，一些具有大脑缺血缺氧高危风险的患儿，如接受先天性心脏病手术的幼儿或早产儿，相当一部分会在幼年或成年后有神经行为的失常及运动和智力水平的不足，但目前尚无研究能够明确全麻药是否与镇静药与这些不良后果的产生有关;相反，结合全麻药在脑缺血缺氧的新生动物模型中的神经保护作用，提示重症患儿中的脑损伤或可因为全麻药的保护特性而得以改善。

6 总 结

全麻药对发育期大脑神经毒性的研究已逾十余年，但研究结果对临床的指导意义还有争议。目前已知，全麻药的毒性作用与大脑的发育阶段、麻醉药暴露的剂量及时间密切相关［3］。大脑的快速发育阶段即突触发生阶段，是全麻药对发育神经毒性的易损期。小型啮齿类动物易损期是产后的第1周［28］，人类是在怀孕第3个月晚期到产后第1个3年。易损期外的成熟期大脑所受全麻药的影响较轻，如啮齿类动物在出生2周后接触全麻药，很少出现神经元的死亡。同大多数药物一样，全麻药的发育神经毒性存在一定的剂量及应用时间阈值，大剂量、长时间应用全麻药容易促发其对发育期大脑的毒性作用。小型啮齿类动物因身体尺寸小和较高的代谢率使其全麻药剂量相对偏大，并且实验动物正常寿命远远短于人类(如鼠的寿命仅为人类的1/30左右)，实验中几小时的暴露时间相当于人类的几日，与临床全麻药在人体小剂量、短时间暴露做对比，动物实验研究更易得出毒性结论，而人类临床研究的结果却不尽然。

根据现有的动物研究很难作出全麻药对发育期大脑究竟是毒性作用还是保护作用的结论。临床麻醉实践中，应用全麻药包括镇静药的婴幼儿都处于疾病状态下，大多有手术、疼痛、强烈应激等不利因素，甚至有发生大脑缺血缺氧的风险，而处于上述病理状态下的发育期大脑可能因全麻药的神经保护特性而得以受益，一定程度上改善神经发育结局。如何维持全麻药的保护作用?如何减少全麻药的毒性作用?全麻药诱发人类发育神经毒性的精确的易感期、使用剂量及暴露时间等安全范围如何?这些问题仍有待进一步进行基础及临床研究工作以明确。

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