基层药品检验实践过程常见问题探析

(陕西省渭南市食品药品检验所，陕西 渭南 714000)

按照药品检验标准对生产的药品进行检验就是药品检验，检验包括成品和半成品，保证药品的有效和安全是药品检验的目的。药品检验的方法、技术和程序，随着科学技术的日新月异而日益广泛、复杂。药品的检验质量，依靠检验工作的每一个环节都准确无误，否则就有可能受到影响[1]。药品检验是保证药品质量的一项重要工作，检验质量直接关系着患者的健康。在基层药品检验实践中，笔者遇到了许多问题，容易导致检验结果出现较大误差。现对其进行探析，找出症结，提出注意事项及应对措施。

1 一般问题

1.1 仪器的选用

主要是指测定熔点时所用仪器的选择。在药品检验实践过程中发现，因为仪器的产地、厂家、结构、原理及其精密程度和使用要求等因素的不同，会直接影响其测定结果，所以合理选用仪器尤为重要。

如对于青蒿素熔点的测定[2]420，首先用国产药物熔点仪(YRT-3)测定6批原料药，熔点符合规定，都是152～153℃，如期投料；后用进口药物熔点仪(MettleHP 90)测定同样的原料药，熔点偏高，都是153～154℃，比规定值150～153℃高。判断其偏高的症结在进口熔点仪的原理是基于光阻法，不同于《中国药典》的目视法[3]。

假如有边缘现象发生，在药品检验实践过程中应对国产和进口熔点仪测得结果分别对待，即以前者为准，后者仅作比对和参考。

1.2 囊壳的干扰

在测定胶囊剂药品的溶出度时发现，其囊壳的干扰(出现明显的背景吸收，影响结果的准确性)是一个不可忽视的重要因素，故在胶囊剂药品检验实践过程中，需要考虑予以去除。

如对氟康唑胶囊的测定[2]548，其含量为100.2%，按《中国药典》常规方法在261 nm波长处测定，其107.5%的平均溶出度明显比标准含量高。胶囊壳有时会出现明显的背景吸收是胶囊剂药物的特点，会干扰溶出度的测定，影响测定结果。故对囊壳的干扰就要随时减去[4]。正确的做法是，取胶囊药剂6粒，完全除尽其内容物，选一个溶出杯放入，用溶出度测定规定体积的溶出介质将胶囊壳溶解，对其稀释物的测定用同样方法，把减去测得的每个空胶囊的吸收值作为校正值。减去校正值后该批氟康唑胶囊的平均溶出量为96.4%，为满意的测定结果。

测定结果可忽略不计的是校正值不大于标示量的2%，测定结果无效的是校正值大于标示量的25%，可作为通常胶囊壳的干扰试验值域。

1.3 溶剂的配制

主要是指在测定药品释放度时所用溶剂的配制。在药品检验过程中，溶剂的配法不同，其缓冲及缓冲能力也有一定差异，如果选用不当，就会直接影响所测定药品释放度的准确性。故必须注意严格执行目录标准，不能误用。

如测定双氯芬酸钠肠溶片的释放度[2]73，将其浸入磷酸盐缓冲液(pH=6.8)中，按规定在酸中2 h后才能进行。配制磷酸盐缓冲液(pH=6.8)时，附录ⅩⅤD缓冲液及附录ⅩD释放度两项下是可供选择的不同配法，其缓冲及缓冲能力存在一定差异。正确的是要选择后者而不是前者。两者极易误用，必须区分清楚，准确把握。尤其是当遇到释放度不符合规定的双氯芬酸钠肠溶片时，对其溶剂配制的检验就成为复核时的关键内容[5]。

1.4 压片基质的选择

是就药品进行红外鉴别而言。不同压片基质会产生不同的鉴别结果，故对压片基质的选择必须做到准确无误，避免发生差错。

如红外鉴别盐酸赖氨酸[2]796，有糊法或压片法可供选用。比较简便的是压片法，会发生离子交换反应的盐酸盐与嗅化钾，可能使图谱的形状发生变化，所以不用常规的嗅化钾压片，而要用氯化钾作基质。像盐酸洛非西定、盐酸文法拉辛等也有类似情况，采用氯化钾作基质都是必须的。要避免类似情况发生，在试验前就必须核对方法。

1.5 温度的调节

主要是指在测定药物溶液时对温度的调节。溶液温度的高低直接影响数据的准确性，因为药品的某些物理常数与温度关系密切。

如某药厂准备投料时，对其原料药的比旋度进行了测定，测定结果超标，他们分析可能是原料质量差造成的。我所进行核对，测定结果却达标。经分析，问题出在其在配制溶液时对调温方法没有正确把握:先定容再放到水浴中调温，达到20℃就直接测定，这等于没调温。正确方法:溶液的配制，或按其规定温度，或先调节溶液温度至(20±0.5)℃，再加相同温度的溶剂至刻度，直接测定。还有用比重瓶法测定相对密度，把沸水放置至冷水，温度须低于20℃时加盖，至20℃溶液稳定时拭干直接测定。错误做法:加盖时溶液在20℃以上，然后把温度调至20℃[6]。

1.6 干燥方法的选择

药物熔点测定前，在固体药品的研细、易吸湿药物的处理、注意受检药物的稳定性等过程中，对其干燥方法的选择十分重要，必须准确选择和掌握，从而保证药物熔点测定的科学性。

如研细固体药品，按常规要求测定熔点都必须要研细，但研细后干燥和干燥后研细所得结果大不相同。有药厂对原料药的熔点进行测定，所得结果比低限还低。经核对，结果没有问题。分析认为，他们操作时不但颠倒了研细的先后顺序，而且研细过程中吸入了水分，导致结果出了问题[7]。再如检验过程中处理易吸湿样品。硫酸阿托品熔点的测定[2]981，《中国药典》标准要求，测定于120℃干燥4 h后立即进行，然而测定时若不注意控制时间、空气湿度，就会出现测定结果异常。经分析，是因为干燥后的硫酸阿托品有极易吸湿的特性，在装入毛细管的过程中又有水分吸入。所以，符合规定的结果是对毛细管里的样品在120℃干燥30min后测定所获得的。

测定易吸湿样品熔点时，首先必须注意控制空气湿度和操作时间；其次，供试品的干燥要装入毛细管后再进行，干燥后直接测定。

2 特殊问题

2.1 过滤材料的选择

是就检验固体药品而言。需解决的核心是吸附现象，过滤材料要选用吸附性较小的，且尽可能地减小吸附的影响。如果初滤液的弃去量不足，滤材就很容易达到饱和状态，对于吸附性比较强的药品，测定结果就会降低。

如检验硝酸异山梨酯缓释片的释放度，设置取样的时间点2～4个，1，6，12h，测定时取5mL溶液，过滤后发现，测定值低于标准要求，经多次测定，获得的结果均偏低，且程度不同。在重新测定时，注意了温度、时间的控制和仪器操作等因素，但问题依然存在。分析发现，对滤膜的吸附性比较强是该药物的特性，此前操作都是取5mL按照规定步骤进行的，进行了多次取样操作，对初滤液的弃去有限，吸附的影响就难以消除。在继续测定时，测定结果偏低10%，关键是由初滤液弃去量的多少而定，测定值的高低与初滤液弃去量的多少成反比，而普通的过滤器远不如液相用一次性过滤器性能好，测定结果差距更大。所以，检验时液相用一次性过滤器进行，可取得准确的测定值，同时，滤液的损耗也降低了。同样，加大药品的取样量，变5mL为10mL，使原来的溶出杯收回弃去的初滤液，液相测定用样品瓶中注入剩余的2mL，这样一来吸附的影响就消除了。至于仅4mL的前2次的取样量之和，占不到总体积的1%，再补充溶出的介质就没必要了，使操作简便很多[8]。

检验吸附性比较强的药品，经多倍取样和测定，要使滤膜达到充分饱和的状态，只有保证初滤液的弃去量足够，才能取得准确、可靠的测定结果。

2.2 分层

在检验胶囊制剂过程中发现，其生产工艺的不同使其内容物分为制粒和不制粒2种形态:均匀性非常好的内容物是制粒的胶囊制剂，均匀性不好且主药和辅料成分之间常常出现分层现象的内容物是没有制粒的胶囊制剂，其形态不同也会影响测定结果，造成检验的误差。故在检验没有制粒的胶囊制剂内容物过程中，一定要关注分层现象。

如诺氟沙星原料，生产时某药厂100%的投入量，自行检验时，几个实验室检验结果为103.5%，116.7%，118.9%，明显不一致。分析发现，主药粉末与辅料粉末存在分层现象，辅料质轻沾在胶囊壁上，容易在进行装量差异时被忽略掉，检验时的测定结果就会偏高。只取或不取沾壁粉末进行测定，其含量的测定结果仅为标示量的42.2%或119.5%。

分层现象是检验没有制粒的胶囊制剂内容物的关键，必须高度重视[9]。建议制药企业要研究开发出更加合理的制粒工艺，关注和解决好制剂内容物的均匀性，以期从根本上解决分层现象。

2.3 晶型

主要是对原料药而言，因为不同的晶型，会给药物的外形、红外特征、含量的测定造成影响，导致检验结果受到影响。故对于原料药物的检验，一定要注意其晶型的差异，以保证检验结果的准确性。

检验中，第一步是对照品同法处理，第二步是供试品的测定。如测定盐酸地芬妮多片，取适量的细粉，加入到沸水中使其充分溶解，然后使其冷却至室温，必须是自然冷却。若冷却至比室温还高时就开始冲洗(用自来水)，测定的含量就会降低。尽管再次加入到沸水中，但该药物的质量很难复原。经分析，盐酸地芬尼多片在沸水中溶解后，必须经过自然冷却的某些特殊的晶型，一部分结晶在用自来水冲洗时就会重新析出，但要再次溶解就困难，所以导致药品的含量降低[10]。

2.4 操作时间

就容易分解的药品而言，关键是检验时对其操作时间的控制。如氧化分解是利福平及其制剂的特点，在测定其含量时，对其稀释应在液相进样之前进行。实践发现，若在同一时间稀释对照品和供试品，大概需要1h完成分析对照品，而供试品在这1h期间的含量将会出现2%～5%的下降。又如，维生素C会变黄是久置的结果，其稳定性更差，这就要求对其测量时要控制好操作时间，快速滤过，避免影响测定结果。因此，在溶出度测定取样之后，要对其进行速度冷却，避免因时间控制不当而影响测定结果[11]。

2.5 装量差异

就装量药物而言。如检测注射用灭菌粉末时，要检查装量差异，原因是平均装量的大小影响含量检测。这一点表现得尤为明显的是小于40mg的粉针剂，其后果是导致测量的含量偏低。鉴于此，确保瓶的内部压力及外部压力平衡是操作时首先要明确的，由于使用较多的减压冻干工艺的灭菌粉末，容易使其内部的压强相对低于外部。这就要求在干燥后不能进行直接称量，应先放去负压，使内外压强一致，整瓶质量的称取方可进行。然后再进行空瓶质量检测，内容物质量即可获得。

2.6 引湿性

就引湿性强的药物作为检验的供试品而言。检验引湿性比较强的药物，要使用正确的方法取样，不然会导致供试品出现吸湿问题，导致其含量明显降低[12]。如有引湿性的药品注射用青霉素类(注射用氨苄西林钠、注射用哌拉西林钠等)及头孢菌素类(注射用头孢呋辛钠、注射用头孢替唑钠、注射用头孢哌酮钠、注射用头孢唑林钠等)，在检验取样时要使用减量法整瓶进行，避免引湿性导致其含量降低的现象。

参考文献：

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[12]岳素雪，李丽丽，王蕊.浅谈在基层药品检验常见问题及对策[J].中国民族民间医药，2013，22(20):90-91.