慢性肾脏病与血压变异性的关系

金瑞日 鲍晓荣

(复旦大学附属金山医院肾内科，上海 201508)

人体的血压随时间的变化而变化，在一定时间内血压的波动称为血压变异性。目前，血压变异性的机制仍未完全明确。自主神经系统对心血管系统的反应调节被认为是血压变异性的主要机制。此外，血管斑块及硬化、年龄、饮酒、高脂饮食、体育锻炼等均可对血压产生影响。近期有学者[1]提出，基因可能是决定血压变异性的最主要因素。研究[2]表明，高血压患者血压变异性大于普通人群，而慢性肾脏病(chronic kidney diseases，CKD)患者高血压的发生率显著高于普通人群，现对CKD与血压变异性的关系作一综述。

1 血压变异性的监测方法

目前，血压变异性的研究方法有时域法和频域法。时域法的研究项目包括短时血压变异、长时血压变异和血压日夜间节律。短时血压变异又分为数分钟血压变异、数小时血压变异；长时变异则分为数日间变异、数周间变异。目前，多以24 h作为短时血压变异和长时血压变异的界限。频域法的主要研究内容是血压变异的速度，根据血压变异的速度分为高频、低频、极低频组，高频组血压变异性主要受呼吸运动的影响，低频组血压变异性受交感神经和压力反射共同影响，极低频组血压变异性机制目前仍不明确。

血压变异性的监测方法分为24 h内血压监测及长时访问血压监测，分别针对短时血压变异和长时血压变异。监测24 h内血压变化的手段主要有：有创的动脉内监测手段、袖带测量肱动脉血压、手指容量钳夹技术。有创法收集数据连续且准确，但有创性限制了其应用；手指容量钳夹技术通过照相体积描记法检测手指的动脉搏动，从而监测血压，具有无创且可密切监测等特点,但其昂贵的价格限制了其应用；目前，临床上主要采用袖带测量肱动脉血压的方法，但其缺点为间歇测压，故不能获得24 h的全部血压资料。近期有学者[3]认为，仅监测24 h动态血压的变化所获得数据的误差较大，对于24 h血压的波动及血压节律的诊断可靠性低，建议连续监测48 h血压。长时访问血压监测是指监测患者不同日、周、月期间的血压变化，其要求测量的血压频率相对降低，对设备的要求相对较低。

量化血压变异性的指标有24 h血压变异标准差(S)、血压变异系数(CV)及独立于血压均值的血压变异系数(VIM)。S表示血压相对于均值上下波动的程度，但由于血压增加的本身可能影响S，故可以选择去除血压平均数值影响的VIM(VIM=S/平均血压X，X值是通过计算CV变化曲线和平均血压变化曲线的拟合程度而得到的)。血压日夜间节律的量化则以夜间血压平均值较日间血压平均值下降的值与日间血压平均值之比来衡量。

目前已明确人体血压变化的昼夜节律，正常人群夜间平均收缩压较白天平均收缩压下降10％～20％，称之为杓型血压动态血压；如夜间平均收缩压较白天平均收缩压下降幅度不足 10％ ，称之为非杓型血压；如夜间平均收缩压较白天平均收缩压下降大于20％，称之为超杓型血压；如夜间平均收缩压较日间平均收缩压升高，称之为反杓型血压。关于24 h血压变异和长时血压变异，目前仍缺乏大样本的研究。

2 CKD患者的血压变异性特点

CKD患者易出现高血压，并且随着肾功能的下降，高血压的发生率越来越高。研究[2]表明，高血压患者的血压变异性大于普通人群。因此，相对于普通人群而言，CKD患者血压变异性异常的发生率较高。

2.1 非透析CKD患者的血压变异性特点 近年来CKD患者的血压变异性越来越受到重视。国内外学者[4-5]通过比较CKD患者和非CKD患者血压昼夜节律改变，发现CKD患者非杓型血压的比例较高。但是，CKD患者血压日夜节律异常的机制仍未明确，近期研究[6]表明，其可能与钠敏感性增加、自主神经功能紊乱、血管活性物质异常、水钠潴留等因素有关[6]。钠敏感性即肾脏的排钠功能，Fukuda等[7]通过对26名CKD患者肾小球滤过率、尿钠排泄率、尿蛋白排泄率、夜间血压降低幅度进行研究，发现肾小球滤过率与尿钠排泄、尿蛋白排泄、夜间血压下降幅度负相关。这可能是由于CKD患者肾小球滤过率下降，导致患者日间钠排泄下降，作为代偿，机体在夜间保持较高血压以维持肾脏灌注，确保排除过量的钠。Liu等[8]通过比较杓型血压与非杓型血压的CKD患者的自主神经功能在血压节律方面的调节作用来探讨血压节律异常的机制，结果发现，与健康人群相比，透析患者的交感神经及副交感神经功能明显抑制；但是，在杓型血压的透析患者中，夜间迷走神经功能明显升高，且自主神经张力平衡状态偏向于迷走神经，而在非杓型血压患者中，这一机制消失。这一现象提示，自主神经功能异常在异常昼夜节律的形成中亦发挥一定的作用。此外，有学者[9-10]证实，血管活性物质、褪黑素、容量过多等因素亦在CKD患者血压节律异常的发生中起着重要的作用。

2.2 透析患者的血压变异性特点 当CKD患者进展为终末期肾病时，通常采取肾脏替代治疗或肾移植，但这些治疗手段理论上都会对患者的血液动力学产生一定的影响，但目前相关研究尚少。在对血液透析患者的研究中发现，血压昼夜节律的异常较为普遍。研究[11]发现，在稳定的血液透析患者中，约8％在透析过程中的平均动脉血压较透析前明显升高；初始透析和大剂量应用促红细胞生成素的患者中，20％～30％的患者在透析中出现血压升高；这种透析治疗过程的血压升高目前称为透析中高血压，目前尚无明确的定义。血液透析过程中出现的短时血压的波动，目前也被归为短时血压变异，研究[12]认为其与交感神经兴奋、内皮功能障碍、体液容量过多、RAS系统活化、促红细胞生成素的应用等有关。

3 CKD患者血压变异的临床意义

3.1 血压变异性与CKD进展的关系 尽可能地延缓CKD的进展是CKD治疗的主要目标之一。目前已公认，CKD患者的血压如得到良好控制，则能延缓CKD的进展。Parati等[13]发现，改善血压异常节律能明显延缓CKD进展。另外，Yokota等[14]回顾分析了56例非糖尿病慢性肾脏病患者的长时血压变异与肾功能的关系，结果发现，长时血压变异是非糖尿病慢性肾病患者肾功能恶化的一个独立影响因素；亦有学者[15]发现，隔日血压与肾功能恶化无明显相关；因此，长时血压变异与CKD进展的关系，尚待进一步研究。

3.2 CKD患者血压变异性与心血管疾病的关系 关于血压昼夜节律与慢性肾脏病心血管疾病(cardio-vascular disease，CVD)的关系，Mojon等[5]通过对3227例CKD患者的横截面研究发现，异常的24 h血压节律与CKD患者的心血管疾病和心脑血管意外事件密切相关，其中反杓型血压的CKD患者相对于其他血压节律类型的患者心脑血管事件风险更高；Mizuno等[16]对104例CKD患者进行24 h动态血压监测，结果发现，血压昼夜节律异常的CKD患者血压晨峰发生率相对于正常昼夜节律的CKD患者明显升高，表明前者脑血管意外事件的风险升高；Goswami等[6]对近期文献进行回顾分析，亦证实异常的昼夜节律与靶器官损害密切相关。

Mallamaci等[17]通过对1618例CKD2～5期的非透析患者进行队列研究发现，长时血压变异中的收缩压变异是CKD患者的独立于血压水平的死亡和非致死性心血管事件的独立危险因素；Di Iorio等[18]进行了一个多中心回顾研究，选取374例成年GFR<60 mL/(min·m2)且无心血管疾病的患者，结果发现，长时血压波动性尤其是收缩压变异性与死亡风险密切相关；Chang[19]等对1844例CKD进行血液透析的患者进行平均2.5年的前瞻性队列研究，结果发现，透析前收缩压变异与全因死亡率和CVD发病率密切相关。

近年来， 关于血液透析中的高血压也有许多研究。Park等[20]对113 255例接受血液透析的患者进行了调查分析，对血液透析期间的血压变化和病死率应用COX回归模型分析的结果显示，透析后收缩压降低0～30 mmHg，与生存率呈正相关，但收缩压大幅降低(>30 mmHg)或升高与病死率增加相关，即血液透析后血压下降与生存率呈U形相关。Inrig等[21]通过比较443例血液透析患者的研究表明，虽然多数患者透析后收缩压逐渐下降，但近20％的患者透析期间收缩压逐渐上升，透析期间血压升高的患者6个月再住院或死亡风险增加近2倍，提示血液透析过程中短时血压变异与患者远期预后有关。

目前，关于24 h血压变异在CKD患者中的研究较少，有研究[1]提示，短时血压变异性与CKD患者的左心室肥厚和全因死亡率密切相关，但仍有待于进一步大样本研究予以明确。

血压变异性异常通过何种机制对慢性肾脏病的CVD及心脑血管意外事件产生影响，目前尚未明确。单琤琤等[22]和陶霞等[23]通过研究去窦弓神经大鼠来观察血压变异性对血管及心、肾等靶器官的损害，结果发现，各级血管均出现不同程度的中膜增厚等血管硬化表现，而血管硬化是造成靶器官损伤的重要因素。2013年kawai[24]评估了高血压人群中血管硬化、血压变异、心脑血管疾病等的情况，进而提出大血管动脉粥样硬化以及血管阻力指数的改变是血压波动性和心血管疾病的联系纽带。上述研究提示，血压变异性可能通过导致血管硬化而造成心脑血管疾病。陶霞等[23]发现，血压波动性较大的大鼠出现心肌细胞凋亡，且因相关基因表达失调而出现心室重构，提示基因表达在血压变异性靶器官损害中亦发挥了一定的作用。

4 改善血压变异性的措施

对于血压变异性异常的患者，一方面，应减少异常血压变异性的发生；另一方面，应减少血压变异性造成心血管疾病的风险。

首先，患者应保持乐观心态，合理饮食，适当锻炼，保证充足的睡眠，以减少血管硬化及心脑血管的意外风险。在干预治疗方面，2010年Webb等[25]荟萃分析了389个随机对照试验，结果发现，钙通道阻滞剂和非髓袢利尿剂可降低收缩压变异度，而血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂可升高收缩压变异度，提示钙离子拮抗剂在改善血压变异性方面优于血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂。但是，近期有研究[26]发现，不同于第二代β受体阻滞剂，第三代β受体阻滞剂(如卡维地洛、奈必洛尔等)能在明显降低短期血压变异性的同时降低交感活性对患者的保护作用。对于异常血压节律及血压晨峰现象的治疗，有学者[27]主张改变降压药物的服用时间，以逆转血压昼夜节律，从而恢复正常血压日夜节律、减少晨峰现象发生、改善患者预后，但其远期预后的改善及对CKD患者的治疗效果仍有待大规模临床研究证实。对于血液透析患者透析过程中的短时血压升高，既往研究[28]认为，控制透析间期体质量的增加、避免大量超滤、降低透析液中钠离子和钙离子浓度以及改变透析方式等可以减少透析过程中血压升高的发生。近期研究[29]认为,交感神经兴奋与内皮细胞功能异常亦对透析过程中血压升高有重要作用，应用药物减少交感神经兴奋可以改善血管内皮功能，减少透析中高血压发生频率。

5 小 结

如何延缓CKD进展、减少心血管疾病及心脑血管意外事件的发生始终是CKD治疗的重要课题。在普通高血压人群中，血压变异性参与高血压靶器官损伤且具有很好的心脑血管事件预测作用。CKD患者的血压变异异常发生率明显高于普通高血压人群，CKD患者的异常血压变异可进一步损害肾功能并促进心脑血管疾病等的发生。目前血压变异性的量化诊断指标尚待大规模临床调查以明确。进一步明确血压变异性对CKD危险度的分层作用并在此基础上探索血压变异性治疗的靶目标，可以进一步提高慢性肾脏病血压控制的质量，这对改善CKD患者的预后有重要意义。

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