生物医药领域专利申请中说明书公开不充分的常见问题分析

范东升，曲凯



生物医药领域专利申请中说明书公开不充分的常见问题分析

范东升*，曲凯*

100190 北京，国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心

编者按

近年，知识产权，特别是专利在促进我国医药生物技术研发和产业发展中的作用越来越大。随着我国国家知识产权战略的逐步推进，医药企业实现由仿制向自主创新的模式转变将成为大势所趋。为了能及时有效地保护科研人员的智力成果，申请专利是最佳选择。为了帮助广大医药工作者进一步了解医药及生物领域知识产权保护的政策和法律法规，提高发明专利申请文件的质量，了解专利局的审查实践，更好地做好专利申请工作。我刊特邀了国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心相关专家撰写了系列讲座，希望能够对医药企业，科研院所的相关工作人员提供一定的帮助。

随着国家知识产权战略的稳步推进，以及我国医药生物技术的快速发展，越来越多的医药生物技术领域企业和科研工作者选择利用专利来保护其智力成果。国内申请不仅在申请量上实现了跨越式增长，且申请活跃度也越来越高。仅以国内申请人在生物医药最相关的 4 个 IPC 分类号（C12N、C07K、A61K38、A61K39）为例，专利申请量由 2002 年的 1313 件增长至 2011 年的 6922 件，10 年间增长了5 倍多；近年国内申请在中国专利申请中占比也逐年增高，由 2001 – 2007 年期间一直较为稳定的 53% 左右增长至 2011 年的 80%。

但是，需要看到，国内申请仍然存在申请质量不高的问题，其中专利申请文件撰写质量不高也有较大的比例。说明书公开不充分是常见的专利申请驳回缺陷之一，由于该缺陷难于通过修改和意见陈述来克服，因此属于较为严重的实质性缺陷。特别是生物医药领域，有其领域独特性，对于实验证据或实验结果往往有着更为严格的要求。对于生物医药企业或科研单位，如何在研发阶段及专利申请之初，就避免后续专利申请过程中的说明书公开不充分，以提高专利申请质量，是亟待解决的问题。本文将结合案例，对生物医药领域说明书公开不充分的常见情形进行分析，以期为申请人规避或克服相似问题提供合理、有效的建议。

1 说明书公开不充分的一般情况

专利法第二十六条第三款规定“说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准”。其中，“清楚、完整”是对说明书的方向性指导，“能够实现”是“清楚、完整”应当达到的程度，不符合该基本要求的申请即属于说明书公开不充分的情况。

《专利审查指南》（2010 版）对说明书充分公开有更具体的要求，第二部分第二章中例举了五种由于缺乏解决技术问题的技术手段而被认为无法实现的情况。可以将这五种情况概括为：第一，说明书中没有提供解决技术问题的手段；第二，提供了含糊不清的技术手段；第三，提供的技术手段无法解决技术问题；第四，要解决技术问题需要多种技术手段相结合，而其中之一手段无法实现，导致技术方案整体无法实现；第五，尽管提供了解决技术问题的技术手段，然而，由于某些领域技术方案的结果或效果的可预期性较低，基于本领域的技术水平，在没有提供必要的试验证据的情况下无法预期这样的技术手段可以解决技术问题。

2 生物医药领域说明书公开不充分的案例及分析

生物医药由于其技术领域的独特性，《专利审查指南》对该领域专利申请说明书充分公开也有更具体的要求。以生物医药领域产品为例，其专利申请的充分公开需要包括产品的确认、产品的制备与产品的用途和（或）使用效果。具体到涉及特定生物材料时，则需要满足相关的保藏要求。而且，由于生物医药领域技术方案结果的可预期性较其他领域低，因此，多数情况下还需要提供科学和严谨的试验数据，以证明技术方案的可行性。

基于此，生物医药领域具体案例公开不充分的情况也有其独特性。以下通过具体案例，介绍生物医药领域公开不充分的常见情况。

2.1 混乱或不清晰的多重技术方案

混乱或不清晰的多重技术方案是指申请说明书中有许多解决其技术问题的可能方案，申请人甚至可能提供了大量的试验证据来说明其方案产生的技术效果，但是各种可能的技术方案与提供的试验证据及效果之间的关联性不清晰，本领域技术人员基于说明书记载的内容无法判断具体是何种技术方案能够取得何种技术效果，无法判断何种技术方案能够解决其声称的技术问题。

【案例 1】 “权利要求 1：蛋白质，其为序列 1-100 所示之任一蛋白质。”

说明书记载了构建噬菌体文库的蛋白质及其序列，本发明要解决的技术问题是筛选能够结合受体 B，并治疗疾病 C 的蛋白质。说明书发明内容部分泛指某些蛋白质具备能够结合受体 B 的能力。说明书实施例部分也没有具体指向哪个或哪些序列所示蛋白质能够结合受体 B，仅记载了大量的“本发明蛋白质”结合受体 B 的结合常数、治疗疾病 C 的试验数据。

分析：由于噬菌体展示文库容量巨大，包含了大量的蛋白质样品，而请求保护的序列 1-100 所示的蛋白质与结合受体 B 以及治疗疾病 C 的能力之间的对应关系并不能由现有技术和说明书记载的内容清晰地体现，即使记载了大量与受体 B 的结合常数和治疗疾病 C 的具体效果数据，本领域技术人员仍然无法知晓实验结果可由何序列所示蛋白质获得，则本领域技术人员无法确信申请请求保护的蛋白质是否具有申请人声称的结合受体 B 和治疗疾病 C 的活性。

此种情况下，申请文件撰写时需要清楚地给出能够结合受体 B 和（或）治疗疾病 C 的具体蛋白质，将序列限定的蛋白质与具体的效果数据联系起来，以使本领域技术人员无需付出过度劳动即可实施其技术方案并实现其结果。

2.2 公众无法获得生物材料

由于生物技术领域文字记载很难描述生物材料的具体特征，并且即使有了这些文字描述也不能得到生物材料本身，而一些技术方案的实现必须依赖于这些特定的生物材料。当公众无法获得这些生物材料时，申请中记载的技术方案将无法实现。

【案例 2】 “权利要求 1：放线菌 B 用于高产药物 A 的用途。”

说明书记载了该放线菌 B 是通过自然界分离、诱变和驯化的途径获得，为实现高产药物 A 的效果，需要依赖于该特定放线菌 B，但申请人并未自申请日起四个月内提交国家知识产权局认可的生物材料样品国际保藏单位出具的该放线菌 B 的保藏证明和存活证明。

分析：因实现发明所必需的放线菌 B 未经必要的保藏，本领域技术人员无法获得该菌株而导致说明书公开不充分。为克服因发明所必需的生物材料公众无法获得而导致的公开不充分，申请人最好在提出专利申请之前将生物材料进行符合要求的保藏，并自申请日起四个月内提交国家知识产权局认可的生物材料样品国际保藏单位出具的生物材料保藏证明和存活证明。

特定生物材料的保藏是使公众获得该生物材料的途径之一。除此之外，使公众能够获得生物材料的另一种方式是非专利文献的公开，但是其具有特定的条件。以案例 2 为例，如果放线菌 B 在申请日（有优先权的指优先权日）前已在非专利文献中公开，在说明书中注明了文献的出处，说明了公众获得该菌株的途径，并由申请人提供了保证从申请日起二十年内向公众发放该菌株的证明，此时，上述申请中的放线菌 B 由于可以在专利有效期内为公众所获得，便克服了说明书公开不充分的缺陷。

值得注意的是，并不是申请的技术方案使用的任何生物材料都需要保藏或是经过在先的非专利文献披露。例如，如果实施发明技术方案必需的生物材料在申请日之前已经是可以商业购买获得的，或申请请求保护的不是特定放线菌 B 高产药物 A 的用途，而仅仅是任意与放线菌 B 同种的放线菌产生药物 A 的用途。现有技术可以预期与放线菌 B 同种的任意放线菌均可以产生药物 A。那么由于公众获得与放线菌 B 同种的放线菌是相对容易的，本领域技术人员基于现有技术的知识和手段可以获得放线菌 B 同种放线菌，该申请便不再属于生物材料公众不可获得的情况，此时说明书满足公开充分的要求。

2.3 说明书内容前后矛盾

说明书内容前后矛盾存在多种可能的情况，例如基于说明书记载的内容，使用相反的技术方案获得完全相同的试验数据或结果，或使用相同技术方案或技术手段获得差异很大甚至相反的结果，类似这些矛盾的存在使得本领域技术人员无法预期其技术方案是否真的是解决其技术问题的有效技术方案。

【案例 3】 “权利要求 1：含有序列 A-B-C 的组合物，其中的片段 A 为 aaaaaaa ……，B 为bbbbbbb ……，C 为ccccccc ……。”

说明书中对序列 A-B-C 的来源、获得和确认方式进行了阐述。然而，说明书中片段 A 写为 aabaaaa ……，并一直在说明书中沿用。在说明书的测序部分，又将片段 B 误写为 bbcbbbb ……。

分析：根据说明书无法确定所要保护的组合物 A-B-C 的真正序列，根据现有技术也无法对其进行确认，因此说明书公开不充分。由于序列 A-B-C 是一种新的分子，因此无法引用现有技术对其进行解释；并且由于专利法第三十三条的规定，申请人也无法在说明书中增加新的测序试验结果以证明所得序列的结构。因此该案最终无法授权[1]。

【案例 4】 “权利要求 1：蛋白质 A 的配体，其如序列 1 所示。”

说明书部分内容记载序列 1 所示蛋白质 A 的配体以 0.20 ~ 0.50 mg/kg 给药量施用时，小鼠蛋白质A 的活性被抑制。在说明书的另一部分记载序列 1 所示蛋白质 A 的配体以 0.45 ~ 1.90 mg/kg 给药量施用时，小鼠蛋白质 A 的活性被增强，并且分别给出对应的试验结果数据。

分析：由于相同的蛋白质 A 的配体在 0.45 ~ 0.50 mg/kg 剂量范围内获得了两种截然相反的结果。本领域技术人员并不能清楚地认定该剂量范围内蛋白质 A 活性究竟是被抑制还是被激活，并且由于无法通过删除部分数据和内容来克服上述问题，最终将导致整个申请因公开不充分而无法获得授权。

从案例3 和案例4 可以看出，专利申请文件不仅仅是一份记载有技术信息的文件，更是一份需要相关方承担法律责任的文件，应尽量避免撰写失误或实验过程的不严谨导致的说明书公开不充分。

2.4 明显与事实或常识不符

明显与事实或常识不符是指说明书记载的技术方案以及其解决的技术问题，达到的预期效果与事实或常识明显不符，本领域技术人员可以预期基于说明书记载的技术方案事实上不能够解决其技术问题，或无法达到其预期效果。

【案例 5】 “权利要求 1：一种培养哺乳动物细胞 A 的方法，其特征在于培养所述细胞 A 的培养基配方为：……，5 mol/L 氯化钠，……。”

说明书记载了与权利要求内容相同的培养方法，其中氯化钠浓度均为 5 mol/L。同时在说明书实施例中还记载了使用该方法培养细胞 A 可以达到良好技术效果的培养基配方和试验数据。

分析：5 mol/L 氯化钠意味着培养基中仅氯化钠这一种盐的浓度就高于哺乳动物细胞生理盐水盐浓度约 34 倍。基于本领域的常识，在如此高的盐浓度下，任何哺乳动物细胞都不可能长时间存活，更不可能获得好的哺乳动物细胞培养效果。因此，尽管说明书记载了培养细胞 A 可以达到良好技术效果的培养基配方和试验数据，但是，本领域技术人员依然可以预期该技术方案是无法实现的，因而，说明书公开不充分。

除了上述明显与事实或常识不符的情况，审查实践中往往也存在一些不经过实际试验或操作无法判断说明书记载的技术方案是否与事实不符或与记载的试验结果不符的现象。造成类似情况的可能原因包括撰写的疏忽或夸大试验效果，或隐藏技术秘密，或误导竞争对手等。在此需要提醒的是，当专利申请的提出是以获得专利权保护为目的的时候，建议专利申请者慎重取舍将与事实不符的技术方案及技术效果撰写到专利申请文件中来，以达到隐藏技术秘密目的的做法。因为专利申请人需要承担专利申请文件的相关法律责任，即使专利申请在实质审查阶段获得专利权，当有竞争对手通过试验证明专利所记载的内容无法实施或无法解决其技术问题时，专利依然会受到“公开不充分”或基于其他理由的挑战，专利最终依然可能会被确凿的证据无效掉。

2.5 不能解决技术问题

不能解决技术问题是指，基于说明书记载的技术方案不能够解决其技术问题或不足以解决其技术问题。

【案例 6】 “权利要求 1：一种病毒 A 的基因组，其序列如序列 1 所示。”

说明书记载了从动物体内分离获得的新的病毒 A 毒株，未对病毒 A 的毒株进行必要的保藏。通过分子生物学方法测定了 A 毒株的基因组序列，未进行其他功能性的验证，也未公开该病毒 A 毒株关于基因组的任何一种功能。

【案例 7】 “权利要求 1：一种具有功能 V 的基因簇，其由序列 1-5 所示的基因 a、b、c、d、e 构成。”

说明书记载由基因 a-e 构成的基因簇具备功能 V，然而，说明书仅记载了基因 b 具有功能 B，基因 c 具有功能 C，并未记载基因 a-e 作为一个基因簇具备何种功能，也未验证基因 a-e 作为一个整体具有功能V。

分析：基于《专利审查指南》的要求，“对于化学产品发明，应当完整地公开该产品的用途和（或）使用效果，即使是结构首创的化合物，也应当至少记载一种用途”。对于案例 6，尽管说明书记载了分离获得的病毒 A 毒株的基因组序列，但未公开该基因组的任何一种功能。对于案例 7，基于现有技术和本申请说明书记载的内容，都无法预期基因 a-e 作为完整基因簇具有功能 V。因此，上述两种情形仍然是公开不充分的。

2.6 缺乏必要实验数据

由于医药生物技术领域技术方案结果的可预期性相对较低，通常情况下，需要在说明书中给出定性或定量实验数据来证实其技术方案可以达到其声称的效果，否则将无法满足专利法规定的“能够实现”的要求。

【案例 8】 “权利要求 1：一种基因 A 的分子标记，其特征在于所述分子标记具有序列 1 所示的基因 A 的片段，在第 234 位为 G/C 复等位基因的 SNP 标记。”

说明书记载其分子标记是用于诊断疾病 B，只要检测个体基因组中存在基因 A 的该 SNP 位点，便可以诊断被检个体患疾病 B 的风险。说明书实施例仅记载该 SNP 的 234C 基因型是从一个患有疾病 B 的患者基因组中发现的，并未反向验证，具有该 SNP 位点的人患有疾病 B 或患疾病 B 的风险高。

分析：对于基因 A 的234C基因型与携带该基因型的患者患疾病 B 的风险高之间是否具有必然的联系，该申请中缺乏相关实验数据加以支持，现有技术中也没有两者间具有因果关系的证据，因此，即使检测到上述基因型的存在也无法说明被检对象疾病 B 的患病风险。如果能够通过反向验证存在该 SNP 位点的个体便会患疾病 B 或患疾病 B 的风险高，或者通过统计学分析，证明了该 SNP 位点与疾病 B 之间的关联性，那么本申请的公开不充分的问题即可以克服。

【案例 9】 “权利要求 1：一种人 A 基因，其为序列 1 所示的基因。”

说明书记载动物的 A 基因具有 B 疾病相关功能，基于其他物种 A 基因的序列同源性，选择保守区段设计引物，在人类样本中分离获得与其他物种 A 基因具有较高同源性的基因，并且命名为人 A 基因。说明书实施例记载了设计引物，克隆，分离纯化人 A 基因的方法和过程，并未通过试验验证所分离获得的 A 基因是否具备 B 疾病相关的功能。

分析：虽然生物信息学对于基因功能的预测具有很大的帮助，基于功能已知的其他物种的基因序列很可能在人或其他动物中获得与已有基因高度同源的基因，并通常可以推测该基因可能具有与已知功能基因相同或相近的功能。但是，即便如此，这也仅是一种推测，在没有进行实际的功能验证之前，本领域技术人员依然无法十分肯定地确认，通过同源比对获得的新基因同样具有其他物种来源高度同源基因相同或相近的功能。简单的，以蛋白酶原与蛋白酶之间的关系为例，一些蛋白酶原通常是不具有蛋白酶活性的，需要经过一定的剪切修饰之后才具有相关酶活性，而蛋白酶原与蛋白酶的同源性非常高，两者的功能或活性却完全不同。可见，同源性的计算机比对仅能对蛋白功能进行预测，但具体蛋白的功能还需要实际验证才能确定。

3 结语

由于医药生物技术领域的特殊性和复杂性，本文不能够总结归纳所有的公开不充分的情况，具体到特定的细分领域和具体情况时需要具体的分析和判断。通过以上医药生物技术领域公开不充分常见情况的简要介绍，可以看出，说明书公开不充分判断的核心是说明书记载的内容是否能够解决其所要解决的技术问题，需要结合专利申请的权利要求书和说明书等申请文件的内容来判断。只要基于说明书和说明书附图等记载的内容能够解决其技术问题，则说明书达到充分公开的要求。一方面，“当说明书中记载了某个请求保护的技术方案要解决多个技术问题时，只要该技术方案能够解决其中的至少一个技术问题，就可以认为满足了‘解决其技术问题’的要求”[2]。另一方面，只有当权利要求请求保护的技术方案所要解决的技术问题，在说明书中对应部分属于公开不充分的情况，则该专利申请才会因说明书公开不充分而受到质疑甚至驳回。而即使当说明书部分内容属于公开不充分的情况，而权利要求请求保护的技术方案不涉及上述说明书公开不充分的内容，那么整个专利申请也不构成说明书公开不充分的缺陷。

总结而言，申请人在撰写专利申请文件时应当基于对现有技术的了解，清楚本发明所要解决的技术问题。围绕发明要解决的技术问题，将解决该技术问题的必要的技术方案（实施过程）记载在说明书中，并且基于本领域的一般认识，在结果不可预期或结果预期性较低的情况下提供必要的实验数据以证明实施该技术方案确实能够解决其技术问题，以使其说明书公开充分，提高专利申请撰写质量。

[1] Wang JJ. Common problems and countermeasures of drug patent in China. Chin Med Biotechnol, 2011, 6(1):66-70. (in Chinese)

王晶晶. 我国药物专利申请中的常见问题和应对策略. 中国医药生物技术, 2011, 6(1):66-70.

[2] State Intellectual Property Office of the People's Republic of China. Patent examination procedures. The substantive examination volumes. Beijing: Intellectual Property Publishing House, 2011:21. (in Chinese)

中华人民共和国国家知识产权局. 专利审查操作规程. 实质审查分册. 北京: 知识产权出版社, 2011:21.

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.02.014

范东升，Email：fandongsheng@sipo.gov.cn

*作者排名不分先后，两人并列第一作者