同卵双胎女性一个Kallmann综合征另一个正常1例报道

徐根儿 史娅萍 宁玉明

●病例报告

同卵双胎女性一个Kallmann综合征另一个正常1例报道

徐根儿 史娅萍 宁玉明

患者女，17岁。因“原发性闭经、嗅觉缺失”于2012年8月就诊。查体：身高160cm，体重39.5kg，智力正常，发育状况欠佳，第二性征未发育，自幼嗅觉完全缺失（实验课无法分辨浓硫酸和盐酸）。母亲自然妊娠双胎，经指纹图谱证实系同卵双胎。孪生姐姐于14岁月经初潮，经期规律，经量中等，身高160cm，体重43kg，无嗅觉缺失，身体发育良好，第二性征发育正常。父母及近三代无近亲婚配，无类似疾病史。母亲15岁月经初潮，无嗅觉缺失，孕期无药物服用史，无有毒有害物质接触史，无类似疾病家族史。出生史：孕39周时双胎顺产，两婴体重均为2 500g，孪生姐姐出生时无窒息，行人工喂养；患者出生时因新生儿重度窒息（Apgar评分不详）住院治疗1周，母乳喂养1年。双胎生长发育期间，均无严重感染、中毒、损伤、手术、放射治疗等病史。性激素测定：催乳素（PRL）128nmol/L，卵泡刺激素（FSH）0.64U/L，黄体生成素（LH）＜0.10U/L，雌二醇（E2）84.41pmol/L，孕酮（P）0.70nmol/L，睾酮（T）＜0.09nmol/L；促甲状腺激素（TSH）、三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、生长激素水平在正常范围；染色体核型分析：46XX；超声检查提示子宫大小25mm×21mm×15mm，内膜未显示，左侧卵巢14mm×11mm×10mm，右侧卵巢15mm× 11mm×10mm；头颅MRI颅内垂体及鞍区未见异常；垂体兴奋试验：促黄体激素释放激素（LHRH）100mg溶于0.9%氯化钠注射液5ml中，30s内静脉注射完毕，注射前、注射后15、30、60、120、180min分别采血测定LH值，呈正常反应曲线，兴奋试验阳性。诊断：Kallmann综合征。以雌、孕激素序贯疗法治疗3个月，每月有月经来潮，量少，行经2～3d。复查B超：子宫大小39mm×26mm×18mm，宫腔线可见，左侧卵巢18mm×17mm×10mm，右侧卵巢29mm× 23mm×11mm，继续雌、孕激素序贯治疗。孪生姐姐性激素6项、TSH、T3、T4、生长激素水平均在正常范围内；染色体核型分析：46XX；超声检查提示子宫大小41mm× 40mm×30mm，左侧卵巢22mm×21mm× 13mm，右侧卵巢36mm×25mm×13mm，内膜2.5mm。

讨论 Kallmann综合征是一种罕见的先天性生殖内分泌疾病，男女均可发病，男性发病率约为1/10 000，女性发病率约1/ 50 000[1]。其遗传形式可为X染色体连锁的隐性遗传、常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。多为散发病例，多数在青春期后才被发觉。主要表现为青春期延迟，第二性征未发育，生殖器官为幼稚型，常伴有嗅觉障碍及先天性耳聋等异常，染色体核型正常，低促性腺激素水平[2]，Kallmann综合征还可合并其他系统的异常或畸形。该疾病的诊断和鉴别诊断主要依靠染色体核型分析、性激素检测、促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验和MRI检查[3]。

发病原因尚不清楚，迄今为止已经确认的6个致病基因均在GnRH神经细胞的迁移和嗅觉神经的形成过程中具有重要作用。按照发现的时间顺序分别被命名为KAL1-KAL6。尽管如此，目前仅30%的患者可检测到存在上述基因突变，大部分患者的致病基因仍不清楚[4]。关于Kallmann综合征的发病机制，目前认为有以下几种可能：（1）外侧嗅束分支的缺失导致嗅觉丧失；（2）下丘脑GnRH神经细胞的缺失导致特发性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH）；（3）嗅觉轴突和嗅球间缺乏主要的接触而导致嗅觉丧失；（4）新生儿期中枢神经系统的损伤、缺氧等因素引起下丘脑和腺垂体功能减退症而导致性器官发育不良等[4]。

关于同卵双胎Kallmann综合征的案例报道国内很少见，国外有过几例。Hipkin等[5]曾报道1例20岁的男性患者，呈现性发育缺失，同时无嗅觉功能。生化辅助检查提示性腺功能减退，诊断为Kallmann综合征。这位患者的同卵双胎兄弟有正常的青春期发育行为且血清睾酮和促性腺激素水平正常，而两者均嗅觉失常。该同卵双胎的父母及姐姐生长发育均正常，嗅觉功能均正常。Hermanussen等[6]曾报道过类似病例，1例16岁女性患者青春期发育迟缓且伴有完全嗅觉丧失，其同卵双胎姐妹月经初潮正常但嗅觉也完全丧失。Matsuo等[7]也报道过同卵双胎Kallmann综合征有不同的临床表现。Chang等[8]曾报道有一对双胎女性患者由于促性腺激素缺乏症导致闭经和缺乏女性第二性征，且均患有色素性视网膜炎。Genz等[9]也曾报道同卵双胎兄弟在性腺发育不全的同时患有精神分裂症。而Kissel等[10]曾报道单卵双胎女性患者嗅觉丧失的同时伴有帕金森病。综合以上病例，同卵双胎患者的发病可出现三种情况：表型相同、部分相同或完全不同。

依据目前Kallmann综合征发病机制的研究进展，结合以上各种同卵双胎病例报道，笔者分析认为，Kallmann综合征的发病可能是遗传因素和必要的环境因素共同作用的结果。同卵双胎有相同的遗传基因，理论上讲应该可通过家系分析和基因突变来确定Kallmann综合征患者，但表型缺陷与相应的基因突变间缺乏特异性联系的证据。上述同卵双胎病例的不同临床表现可以用胚胎到新生儿期发育的生理和病理过程对大脑功能的影响来解释。胎儿期对不利因素极敏感，大脑受损使得功能受影响甚至缺失，可以导致双胎中一个病变而另一个正常，两者的大脑也可能受到相同或不完全相同的影响。与双卵双胎不同，同卵双胎还可能因胎儿间输血导致输血胎儿缺血缺氧影响大脑功能，使同卵双胎有不同的表现。分娩过程的缺氧、窒息和产伤也可导致同卵双胎的表现不同或不完全相同。新生儿期疾病如高热惊厥、感染等也可能影响大脑功能。一般来说，同卵双胎有相同的表现那么受遗传影响为主，不同的表现则受外界影响更大，这可以解释仅30%的患者可检测到上述基因突变，大部分患者的致病基因仍不清楚，也可以解释许多病例报道中同卵双胎中有完全不同的表型，有部分相同的表型，也有完全相同的表型。

早期的中枢神经系统损伤为Kallmann综合征发病的环境因素。本文中患者出生时有重度窒息史，符合Kallmann综合征的发病机制。但在国内外有关病例报道中，回顾分析患者新生儿期中枢神经系统损伤、缺氧等病史的较少见，原因可能与多数学者的研究主要针对分子生物学等遗传因素，而缺乏对诱因的探讨有关。国内王中英等[11]报道的1例Kallmann综合征患者，对其出生史、喂养史和新生儿生长发育史等有详细记录，其中就包括新生儿窒息史。

Kallmann综合征表现为IHH的基础上伴或不伴有各类局限性大脑功能缺陷症状，其发病与遗传因素和必要的环境因素共同作用有关，环境因素包括胎儿时期大脑受损、新生儿期中枢神经系统的损伤等因素。建议对Kallmann综合征患者详细询问其母亲妊娠分娩史、喂养史、新生儿生长发育和疾病史，结合基因分析，有助于对其病因和发病机制有更深入的了解。

[1]廖巩,莫朝晖．内分泌学[M]．2版．北京：人民卫生出版社,2007：433．

[2] 蔡大勇,邵加庆．Kallmann综合征新进展[J]．医学研究生学报,2010,23(12)：1306-1308．

[3] 郝丽君,崔英霞,王云华,等．Kallmann综合征的诊断与鉴别诊断[J]．中国男科学杂志, 2005,11(10)：765-769．

[4] 田勍,王海宁,林稚雅,等．Kallmann综合征的分子遗传学和临床研究进展[J]．中华医学杂志,2011,91(30)：2153-2155．

[5] Hipkin L J,Casson I F,Davis J C．Identical twins discordant for Kallmann's syndrome[J]．J Med Genet,1990,27(3)：198-199．

[6]Hermanussen M,Sippell W G．Heterogeneity of Kalimann's syndrome[J]．Clin Genet,1985,28(8)：106-111．

[7]Matsuo T,Okamoto S,Lzumi Y,et al．A novel mutation of the KAL1 gene in monozygotic twins with Kallmann syndrome[J]．Eur J Endocrinol,2000,143(12)：783-787．

[8]Chang R J,Davidson B J,Carlson H E, et al．Hypogonadotropic hypogonadism associated with retinitis pigmentosa in a female sibship：evidence for gonadotropindeficiency[J]．J Clin Endocrinol Metab, 1981,53(12)：1179-1185．

[9]Genz A,Lossner C,Krüger E．Monozygotic twins with schizoform psychosis and hypothalamic-induced hypogonadotropic hypogonadism[J]．Psychiatr Neurol Med Psvchol(Leipzig),1987,39(4)：209-215．

[10] Kissel P,Andre J M．Parkinson's disease and anosmia in monozygotic twin sisters[J]．J Genet Hum,1976,24(6)：113-117．

[11] 王中英,王克志．卡尔曼综合征-家系报道[J]．医学综述,2007,10(10)：F0002．

2012-09-09）

（本文编辑：胥昀）

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徐根儿，E-mail:xugener116@ 163.com