原发性肝细胞癌合并肝硬化外科治疗方法的选择

张二雷 黄志勇

原发性肝细胞癌合并肝硬化外科治疗方法的选择

张二雷 黄志勇

在我国，80%以上的肝细胞癌患者伴有不同程度的肝炎后肝硬化[1-2]。因此，肝硬化是肝细胞癌治疗不可忽视的因素。研究表明，肝切除是目前治疗肝细胞癌最有效的方法，而肝硬化是肝细胞癌术后复发及长期生存的重要预后因素[3]。肝硬化是慢性肝病长期损伤肝脏造成的一个渐进发展的病理过程，不同患者伴随的肝硬化严重程度有很大不同。然而，目前对不同严重程度肝硬化对肝细胞癌肝切除疗效的影响尚缺乏深入研究。肝移植可以去除肿瘤，同时去除硬化的肝脏，被认为是肝细胞癌最理想的治疗方法[2]。由于供体短缺、等待期肿瘤进展及治疗费用较高，肝移植在我国还不能取代肝切除成为治疗肝细胞癌的首选。因此，深入研究不同严重程度肝硬化对肝切除长期疗效的影响，对于合理选择肝切除还是肝移植、解剖性肝切除还是非解剖性肝切除等外科治疗方法具有重要意义。近年来，肝细胞癌微创消融治疗取得了长足的进展，使肝细胞癌治疗有了更多的选择。目前国内外已发表的关于肝细胞癌外科治疗方法选择的指南尚没有充分考虑肝硬化严重程度这一重要因素。笔者认为，深入研究、充分认识不同程度肝硬化对肝细胞癌外科治疗疗效的影响，才能使肝细胞癌的外科治疗方法选择更为科学、合理。

一、肝硬化与肝细胞癌

肝硬化与肝细胞癌发生的关系十分密切，肝硬化患者肝细胞癌的总体发生率为7%，每年发生率为2%～6.6%[4]。我国每年肝细胞癌的新发病例占世界的一半以上，其中80%～90%的患者常伴有不同程度的乙肝感染后肝硬化[1]。慢性乙肝病毒感染后肝硬化患者肝细胞癌的发生率是无病毒感染肝硬化患者的8倍[5]。肝硬化发展到肝细胞癌的具体分子机制尚不清楚。研究表明，慢性肝炎病毒感染刺激库普弗细胞、肝窦内皮细胞及肝星状细胞等非实质细胞释放多种细胞生长因子，这些生长因子与相应的受体结合激活下游的信号转导通路，刺激纤维结缔组织增生及细胞外基质堆积导致肝纤维化、肝硬化，同时基因重组、缺失、突变等导致癌基因的激洁及抑癌基因的失活，是肝细胞癌发生的主要原因[6]。

二、肝硬化程度分级

20世纪90年代，Metavir肝活检评级系统首次提出肝脏纤维化严重程度分级，将纤维化程度分为FO～F4共5级，F4即为肝硬化[7]，后来Ishak等[8]采用评分系统对肝纤维化进行分级，共0～6分，认为6分即为肝硬化。但是上述分级仅对肝纤维化与肝硬化进行了分级，并未对肝硬化严重程度做详细的分级。直到2000年，Kutami等[9]在Metavir分级系统的基础上提出了肝硬化组织学分级的Laennec分级系统，将F4分为3级：F4A，轻度肝硬化，镜下可见薄的纤维间隔；F4B，中度肝硬化，镜下至少有两个范围较广的纤维间隔；F4C，重度肝硬化，至少有一个范围非常广的纤维间隔。上述分期系统通过肝穿刺活检取得样本，主要应用于肝病而非肝细胞癌；目前还没有学者将其用于分析肝硬化严重程度分级与肝细胞癌肝切除疗效的关系。

三、肝硬化与肝细胞癌肝切除的疗效

肝硬化是影响肝细胞癌手术切除预后的重要因素。伴有肝硬化的肝细胞癌肝切除术后总体疗效低于无肝硬化的肝细胞癌患者。The1en等[7]分析了110例无肝硬化背景的肝细胞癌患者，手术切除后3.5年总体生存率分别为66%、50%，3、5年无瘤生存率为53%、42%。Chiche等[11]研究发现，无肝硬化的肝细胞癌患者5、10年总体生存率分别达72.9%、36.7%。对于符合米兰标准的肝细胞癌患者，伴有肝硬化和无肝硬化患者肝切除的5年总生存率分别为54%和81%[12]。我们之前的研究结果表明，对于单个小肝细胞癌（肿瘤最大径≤5cm），无肝硬化患者的5年无瘤生存率和总体生存率分别为68.5%和92.5%，而伴有肝硬化的患者这两个指标仅为45%和67.8%，肝硬化是单个小肝细胞癌肝切除术后肿瘤复发的独立危险因素[13]。国内有学者报伴有重度肝硬化（硬化结节最大径＞0.8cm，肝功能异常，γ-谷氨酰转肽酶＞2 00U/L，肝脏明显缩小，伴有明显门静脉高压症）的肝细胞癌切除术后5年总生存率不足30%[14]。2011年，我们对肝硬化严重程度对肝切除的影响进行了研究，根据术中对肝脏大小、硬度及表面结节大小的观察，将肝硬化分为轻度、中度和重度三级，结果发现，伴有轻度肝硬化的肝细胞癌患者肝切除术后3年生存率为74.3%，高于中、重度肝硬化患者的48.1%和26.7%[15]。2013年，Kadri等[16]比较了伴有轻度和中、重度纤维化的肝细胞癌患者的肝切除效果，发现轻度纤维化患者的5年总生存率明显高于中重度肝纤维化患者。由此可见，应充分考虑中重度肝硬化对肝细胞癌肝切除术后患者长期生存率的不利影响。

四、肝切除，还是肝移植？

对于符合米兰标准、肝功能为Chi1d A级的肝细胞癌患者，是选择肝切除还是肝移植，目前尚无一致意见。Sapisochin等[17]的研究结果表明，对于伴有肝硬化、单个肿瘤、肿瘤最大径＞2cm但＜5cm的肝细胞癌，肝移植效果明显优于肝切除，5和10年复发率分别为18%、20%和69%、83%；但是，对于肿瘤最大径＜2cm的肝细胞癌，肝切除组5和10年总生存率分别为55%、50%，肝移植组则为62%、50%，两组无明显差异。Lee等[18]认为伴有肝硬化且符合米兰标准的肝细胞癌患者，肝移植的长期生存率优于肝切除，5年总体生存率分别为78.1%和58.4%，应首选肝移植。然而，另有两项meta分析的结果表明，对于符合米兰标准、伴有肝硬化的Chi1d A级肝细胞癌患者，肝切除和肝移植可以达到相似的效果[19-20]。Koniaris等[21]研究表明，对于符合米兰标准或旧金山加利福尼亚大学（UCSF）标准的肝细胞癌患者，肝切除和肝移植术后5年总生存率无明显差异，分别为53%和52%；但是对于终末期肝病模型（MELD）评分＜10分、符合米兰标准或者UCSF标准的肝细胞癌，肝切除和肝移植术后5年生存率分别为63%、41%和62%、40%，肝切除效果优于肝移植；认为对于肝功能较好的、有切除指征的肝鲴胞癌，肝切除仍是一线治疗方法。不难看出，上述研究得到不同研究结论的重要原因之一是作者只对肝硬化进行了“有”或“无”的分类，并没有对肝硬化的严重程度进行分级分析。肝硬化的严重程度是影响肝切除后长期生存率的重要因素，只考虑肝功能、Chi1c1-Pugh分级和MELD评分而不考虑肝硬化本身的严重程度来分析肝切除的疗效并将其与肝移植的疗效相比较，必然会得到不一致的研究结果。为此，我们对比研究了伴有不同程度肝硬化的肝细胞癌患者进行肝切除与肝移植的术后生存情况，按照Laennec分级系统将肝硬化分为无、轻度、中度和重度。结果表明，无肝硬化、轻度肝硬化患者肝切除的5年总生存率与肝移植相似，而伴有中重度肝硬化患者的5年总生存率则明显低于肝移植（文章待发表）。我们的初步结论是，对于无肝硬化或伴有轻度肝硬化、肝功能为Chi1d A级的肝细胞癌患者，应首选肝切除术；对于伴有中重度肝硬化、符合肝移植标准的肝细胞癌患者，应首选肝移植术。肝硬化的严重程度分级，应该成为肝细胞癌治疗是选择肝切除还是肝移植的重要参考指标。

五、解剖性肝切除和非解剖性肝切除

解剖性肝切除即按肝段解剖完整切除肿瘤所在的肝段及所属门静脉系统，非解剖性肝切除是指不分肝段切除肿瘤，但保证适当的无瘤切缘。肝细胞癌应该行解剖性切除还是非解剖性切除，目前还存在争议。肝细胞癌通过门静脉系统播散是肝细胞癌术后发生肝内复发的主要原因之一，较多研究者提倡行包括肿瘤及肿瘤所在肝段或肝叶的门静脉分支的解剖性肝切除，以减少术后肝内复发。有研究者认为，对于单个肝细胞癌行解剖性肝切除，5年总生存率和无瘤生存率均高于非解剖性肝切除[22]。Eguchi等[23]也认为对于肿瘤直径在2～5cm之间的单个肿瘤，较大范围解剖性肝段切除无瘤生存率明显高于小范围肝切除。然而研究发现，伴有肝硬化的肝细胞癌患者75%在术后5年内发生肝内复发，且多为远离切缘的多中心复发[24]。前述提倡解剖性肝切除者未考虑肝硬化因素本身对肝细胞癌术后复发的影响及肝硬化患者对解剖性肝切除的耐受性等重要因素。Kaihori等[25]认为对于丙肝肝硬化的肝细胞癌患者，尽管限制性肝切除患者术前肝功能情况较差，但术后肝功能恢复却较好，与解剖性肝切除相比，总生存率和无瘤生存率无明显差异。Dahiya等[26]也认为肝硬化的程度及肿瘤的本身特性决定患者长期生存，而非肝切除范围的大小、Yamashita等[27]认为解剖性肝切除适用于无明显肝硬化肝细胞癌患者，对于存在肝硬化的肝细胞癌患者应该进行非解剖性肝切除以保留更多的肝脏细织。近期有4篇关于解剖性肝切除或非解剖性肝切除的meta分析，一篇结论认为解剖性肝切除患者无瘤生存率高于非解剖性肝切除患者，但是总体生存率无明显差异[28]。三篇结果认为两者并发症发生率、病死率、住院时间等无明显差异，但是解剖性肝切除局部复发率和肝内复发率较低，5年生存率较好[29-31]。然而，这些研究并非随机对照研究，接受非解剖性肝切除的患者伴有肝硬化的比例高、且肝功能较差。虽然解剖性肝切除会切除更多的肝脏及所属门静脉分支，有利于提高肝细胞癌的R0切除率，但我们必须认识到，肝硬化严重程度本身是决定肝切除范围的决定因素，也是肝细胞癌切除术后复发的重要因素。因此，在决定是行解剖性肝切除还是非解剖性肝切除之前，除了评估肝功能及肝脏储备功能外，还要重视肝硬化严重程度的评估[32]。对伴有中重度肝硬化、且没有肝移植的适应证的肝细胞癌患者，选择非解剖性肝切除较为合理。

六、肝切除还是局部消融

对于早期肝细胞癌，以射频消融或微波固化为代表的局部消融治疗的疗效获得了充分肯定。Chen等[33]进行了一项肝细胞癌肝切除和射频消融治疗的随机对照试验，认为对于Chi1d A级且单个肿瘤最大径≤5cm的肝细胞癌，肝切除与射频消融术后4年总体生存率分别为64.0%和67.9%，无瘤生存率分别为51.6%和46.4%，差异无统计学意义；但肝切除组术后并发症发生率超过50%（50/90），而射频消融组只有不到5%（3/71），故建议这一类患者优先考虑射频消融。Feng等[34]进行了随机对照试验，发现对于Chi1d A或B级且肿瘤最大径＜4cm的肝细胞癌患者，肝切除术和射频消融术后3年总体生存率和无瘤生存率无明显差异，分别为74.8%、64.2%和61.1%、49.6%。然而，Huang等[35]对230例符合米兰标准的Chi1d A或B级肝细胞癌患者进行了随机对照试验，结果表明，肝切除术后疗效优于射频消融术，5年总体生存率分别为75.7%和54.8%，5年无瘤生存率分别为51.3%和28.7%。上述3项随机对照试验并没有考虑肝硬化因素，这可能是导致研究结果不一致的原因。Pompi1i等[36]研究发现，对于肿瘤最大径≤3cm并伴有肝硬化的肝细胞癌患者，肝切除术和射频消融术疗效相似，4年总生存率分别为74.40%和66.2%，相应的肿痼复发率分别为56.0%和57.1%。Peng等[37]研究认为对于肿瘤最大径≤2cm的Chi1d A级患者，射频消融术疗效甚至优于肝切除，3、5年总体生存率分别为87.7%、71.9%和70.9%、62.1%，但并没有考虑肝硬化因素。陈汝福等[38]进行meta分析发现，伴有肝硬化的小肝细胞癌，射频消融术和手术切除的疗效相似，可作为一线治疗方法。虽然肿瘤大小是影响局部消融治疗效果的关键因素，但肝硬化的严重程度、肿瘤的部位以及技术因素均是选择局部消融治疗时要考虑的重要因素。对于肿瘤最大径≤3cm的肝细胞癌，目前多数学者认为手术切除和局部消融均可作为一线治疗方法[39-40]。然而，考虑到中重度肝硬化对肝细胞癌肝切除术后复发及长期生存的不利影响，对伴有中重度肝硬化的肝细胞癌患者，肝移植仍是最佳治疗选择。

七、总结与展望

由于大多数肝细胞癌患者存在不同程度的肝硬化，而肝硬化的严重程度是影响肝细胞癌外科治疗效果的重要因素，因此，深入研究肝硬化的严重程度分级对肝细胞癌外科治疗方法疗效的影响，对合理选择肝细胞癌外科治疗方法、提高肝细胞癌的外科治疗效果具有重要意义。对于无肝硬化或者伴有轻度肝硬化的Chi1d A级的单个肝细胞癌患者，若肝脏储备功能良好，首选解剖性肝切除。对伴有中重度肝硬化的肝细胞癌患者，如果肿瘤符合移植标准，首选肝移植。如果肿瘤超出移植标准，但仍然可以切除，则选择非解剖性肝切除为宜。对于无肝硬化或者伴有轻度肝硬化的单个最大径≤3cm的肿瘤，局部消融和手术切除均可作为首选治疗。若伴有中重度肝硬化，肝移植应是首选方法，局部消融可作为等待移植期间的过渡治疗手段。

目前还存在一些问题有待解决：（1）肝硬化严重程度分级目前只能通过组织学活检来判断，需要进一步研究术前对肝硬化进行无创分级的方法；（2）将肝脏硬化程度分级用于指导肝细胞癌外科治疗方法的选择还需要开展更多的随机对照研究来进行完善。我们相信，随着研究的不断深入开展，肝硬化严重程度分级将对肝细胞癌外科治疗方法的选择起到越来越重要的作用。

（略）

（本文转载自《中华外科杂志》2014年第52卷第5期）

10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2014.05.002

430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心

黄志勇，Email：zyhuang@medmail.comcn