沙利度胺致月经不调

王炎焱，张江林（解放军总医院风湿科，北京 100853）

1 临床资料

患者，女性，28岁，已婚已育，主诉左膝关节肿痛3年，腰背痛2年。于2009年8月无明显诱因出现左膝关节肿痛，伴活动受限，无明显晨僵、发热、畏寒等症状，在当地医院对症治疗（具体不详）后左膝关节症状好转。于2010年5月再次出现左膝关节肿痛，伴有双侧足跟痛，化验HLA-B27阳性，当地诊断为未分化脊柱关节病，给予柳氮磺吡啶、洛索洛芬钠等对症治疗，症状逐渐改善，服用8个月后停药。2011年3月无诱因出现腰背部疼痛，晨僵1 h，伴有夜间翻身困难，并有左髋关节疼痛，活动轻度受限，否认色素膜炎、银屑病及强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）家族史。2011年4月到我院就诊，相关检查：血常规WBC 5.68×109·L-1，Hb 123 g·L-1，PLT 415×109·L-1，ESR 87 mm·h-1，CRP 8.26 mg·dL-1，肝肾功能正常。骶髂关节CT示双侧骶髂关节间隙变窄伴虫蚀样改变。诊断：强直性脊柱炎，给予洛索洛芬钠片（60 mg，tid），柳氮磺吡啶片（1.0 g，bid）。2011年6月复诊，左髋关节疼痛明显好转，但腰背痛改善不理想。检查：WBC 6.2×109·L-1，Hb 126 g·L-1，PLT 318×109·L-1，ESR 25 mm·h-1，CRP 2.42 mg·dL-1。因患者仍有腰背痛、晨僵和夜间痛，考虑柳氮磺吡啶对中轴病变改善效果不显著，准备给予生物制剂治疗，检查血清四项呈阴性，胸片正常，但PPD（+++），暂时不适合使用生物制剂。患者已婚已育，且无再生育要求，结予沙利度胺（常州制药厂有限公司，批号10100831）50 mg，qn，服药2周后剂量上调至100 mg，qn。服药3个月后，腰背痛症状明显好转，晨僵10 min，无外周关节疼痛，无夜间痛。化验：血常规，肝肾功能正常，ESR 12 mm·h-1，CRP ＜ 0.325 mg·dL-1。2012年1月复诊主诉腰背痛症状明显减轻，无晨僵及夜间痛，化验：血常规，肝肾功能正常，ESR 10 mm·h-1，CRP ＜ 0.325 mg·dL-1。但患者主诉月经量明显减少，之后出现停经。妇科经阴道超声显示：双侧卵巢清晰，未见异常。性腺五项检查血清卵泡刺激素（FSH）58.7 IU·L-1，雌二醇（E2）125 pmol·L-1。由于在给予沙利度胺治疗后，患者出现月经量减少至停经，不除外药物因素的影响，建议患者停用沙利度胺，同时给予口服己烯雌酚及醋酸甲羟孕酮，治疗2个月后患者上述症状逐渐好转。

2 讨论

沙利度胺是一种合成的谷氨酸衍生物，于1953年在前西德首先合成，20世纪50年代后期以镇静、催眠及镇吐作用被用于改善睡眠、妊娠早期的恶心、呕吐反应等症，20世纪60年代初，由于导致上万例的海豹胎事件而退出市场。

近年来研究表明，沙利度胺具有重要的抗炎、免疫调节及抗血管生成的作用，此药又重新受到了重视，在风湿病领域有较广泛的应用，在治疗类风湿关节炎、红斑狼疮、白塞病、硬皮病、AS及成人斯蒂尔病等取得了较好的临床疗效[1-2]，但其安全性也需要临床加强关注。研究较多的沙利度胺作用机制主要集中体现在抑制血管新生和免疫调节及抗炎等方面[3]。沙利度胺在免疫反应中既有免疫抑制作用又有免疫刺激作用，主要表现为免疫抑制作用，通过对单核细胞因子的抑制和对T淋巴细胞活化的共刺激效应的正负协调来发挥作用。沙利度胺抗炎作用最基本的机制是通过作用于单核细胞来抑制TNF-α的释放，并促进TNF-α mRNA降解抑制TNF-α的合成[4]。

1998年Oliver等应用胶原诱发的鼠关节炎模型，证明沙利度胺减轻关节炎症状的作用与降低TNF-α和血管内皮生长因子（VEGF）浓度有关。黄烽等[5]观察沙利度胺治疗难治性30例AS患者，结果显示其不但可以明显改善患者的临床症状，还可以显著降低AS患者的ESR、CRP等炎症指标，降低血清TNF-α水平，对AS有较好的治疗作用。也有研究表明，重症AS患者使用生物制剂治疗病情好转后，给予沙利度胺的序贯治疗可取得较好的疗效[6]。本文患者也是在应用沙利度胺治疗后，腰背痛症状得到明显的改善。

致畸作用是沙利度胺众所周知的副作用之一，其发生可能跟抑制血管生成有关。其他常见的不良反应为嗜睡、便秘、口干、末梢神经炎及下肢静脉血栓、手足麻木等，但是文献中关于沙利度胺对女性生殖系统的影响报道很少，我们观察的病例在服用沙利度胺4个月后，出现月经量减少症状，之后出现停经，血清FSH升高，E2正常。经妇产科诊断为月经不调，具体原因尚不清楚，有可能与沙利度胺对细胞因子的抑制有关。

TGF（转化生长因子）-α可促进细胞生长，对正常细胞也有转化作用。体外实验证实，TGF-α对卵巢局部组织具有调节作用[7]。在人卵泡的生长、退化和闭锁的全过程中，卵巢的卵泡和基质间隔均存在TGF-α的细胞定位及表达。

卵母细胞在始基卵泡阶段，TGF-α的表达呈强阳性，随着卵泡的发育到成熟，TGF-α表达逐渐减弱，颗粒细胞及卵泡膜细胞表达呈阳性，提示TGF-α在早期卵泡合成中可能参与启动始基卵泡发育及卵母细胞最初的生长。

沙利度胺有抑制免疫的作用，不但对TNF-α、IL-6、IL-8等有抑制作用，同时对TGF-α、TGF-β也有抑制作用。因此，本例患者服用沙利度胺治疗AS后可能抑制了TGF-α、TGF-β的表达[8]，影响了卵泡的发育，而导致月经不调。但这些假设尚需要我们进一步的观察及研究。

沙利度胺价格低廉，对于难治性的风湿性疾病有较好的疗效，特别是经济状况不佳的患者，不失为一种很好的备选药物，但其不良反应较多，临床应用时应密切监测。