垂体瘤与男性性腺功能减退症

徐 浩 刘继红

华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科（武汉 430030）

·专家述评·

垂体瘤与男性性腺功能减退症

徐 浩 刘继红

华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科（武汉 430030）

垂体瘤（pituitary adenomas），广义上是指一组原发于垂体前叶和后叶及颅咽管上皮残余细胞的肿瘤，狭义上的垂体瘤即指垂体腺瘤。按照分泌功能，可分为无功能腺瘤、生长激素（GH）腺瘤、泌乳素（PRL）瘤、促甲状腺激素（TSH）腺瘤、促肾上腺皮质激素（ACTH）腺瘤、促性腺激素（Gn）腺瘤和混合性腺瘤等。

垂体瘤是继发性男性性腺功能减退症的重要病因，可导致男性发育障碍、性功能障碍及不育，严重影响男性健康和生活质量。因此关注垂体瘤相关男性性腺功能减退症的诊治，是医务工作者应尽的责任。

一、流行病学

垂体瘤占颅脑肿瘤的15%，是仅次于脑膜瘤和胶质瘤之外的第三大颅脑肿瘤[1]。国外报道的发病率从2.7/100 000～105/100 000不等[2-4]。一般认为泌乳素瘤为最常见的垂体肿瘤，占垂体瘤的40%～73.3%[4-6]。垂体偶发瘤是指因垂体瘤不相关的原因行影像学检查时偶然发现的垂体或鞍区病变，其发生率极高，接近20%[7]。

二、临床表现

睾酮在男性青春发育及性行为中具有关键的作用：成人睾酮水平下降至250 ng/dl以下时，就会出现性欲减低及勃起功能障碍[2]。青春期前起病的垂体瘤相关男性性腺功能减退症常导致青春发育障碍，主要表现为外生殖器、睾丸、阴茎、阴毛不发育或发育不良，第二性征缺乏或发育不全，可伴有男性乳房女性化、骨骺不闭全等[8]。成人垂体瘤相关男性性腺功能减退症主要表现为性功能障碍及不育。泌乳素瘤导致的男性性功能障碍中，以勃起功能障碍（Erectile dysfunction，ED）及性欲减低发病率最高，同时可伴有性高潮缺乏、射精延迟和逆向射精等[9]。

三、垂体瘤导致性腺功能减退症的机制

垂体肿瘤压迫、侵袭垂体正常细胞、累及Gn合成细胞时，可导致其产生Gn减少，血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）降低，睾丸分泌睾酮不足。当累及其它垂体激素合成细胞时，相应的垂体激素生成减少，也可以间接导致性腺功能减退。如垂体瘤累及生长激素释放细胞时，导致生长激素释放减少，由于GH在调节促性腺激素的释放、性激素的合成及糖脂代谢中起到重要作用，因此青春期前发病的生长激素缺乏患者，常出现GH相关的性腺功能减退；在成人则因生长激素缺乏导致糖脂代谢紊乱，间接影响性腺轴的功能最终导致性腺功能减退症的发生。这种情况在大腺瘤患者中的发生率远高于小腺瘤患者[10]。

功能性垂体瘤还可通过释放过量的垂体激素影响性腺轴功能。如泌乳素瘤分泌过量泌乳素，造成高泌乳素血症，抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的产生，并干扰GnRH的作用，抑制Gn的产生和生物活性，最终导致性激素产生不足，性腺轴功能受到全面抑制[11]。

部分患者接受手术或放射治疗后，并发垂体结构功能破坏，可以直接或间接影响性腺轴的功能，导致性腺功能减退症的发生。这一状况的发生率与肿瘤的大小以及治疗方式有关，大腺瘤患者中的发生率高于小腺瘤，放射治疗患者中的发生率高于手术治疗[10,12]。

四、垂体瘤导致性功能障碍及不育的机制

垂体瘤除了可以通过影响性腺轴功能导致性功能障碍及不育外，还可以通过其机制导致男性性功能障碍及不育。

泌乳素瘤可造成男性性欲减低、勃起功能障碍及不育。高泌乳素本身可导致性欲减低，其机制可能是高泌乳素水平影响了中枢多巴胺的代谢，从而影响性欲，是一种非睾酮依赖性机制。高泌乳素血症导致ED发生的主要机制可能是其导致睾酮水平降低引起。另外，过高的PRL还可以通过调节大脑特定区域的多巴胺，从而抑制性功能。长期PRL过量还可通过直接作用于阴茎海绵体血管从而抑制阴茎勃起[13]。另外，泌乳素瘤患者中潜在的情绪应激可能是造成ED的心理原因[14]。高泌乳素血症可通过抑制FSH从而抑制成年大鼠的生精功能；同时还可通过减少雄激素结合蛋白的生物活性和分泌，从而影响环状核苷酸（cAMP）依赖途径，进而影响精子中染色质浓缩相关基因的转录后修饰，从而影响精子的生成[15]。

甲状腺素过高或过低也可导致性功能障碍的发生。高甲状腺素血症患者中ED的发病率显著增加[14]，确切机制不明。目前研究已发现在大鼠及人类阴茎海绵体内皮细胞和平滑肌细胞中均有甲状腺激素受体存在。动物模型研究表明高甲状腺素血症可导致一氧化氮（NO）介导的阴茎海绵体舒张障碍。另外，甲状腺激素过高导致的乏力、肌痛及心境障碍如抑郁和烦躁，也可引起ED的发生。高甲状腺素血症还与早泄相关，其原因可能是甲状腺激素直接或间接参与射精的调节[14]。甲状腺功能减低则可导致ED及性欲减低，同时可影响射精反射。

生长激素过高或过低也可导致性功能障碍。GH是下丘脑、垂体、性腺轴的重要调节因子[13]，GH还可能通过生长激素/胰岛素样生长因子1（insulinlike growth factor 1 ，IGF-1）增加NO-cGMP通路的作用、促进一氧化氮合酶（NOS）神经纤维的再生及增强雄激素的作用，从而在阴茎勃起中发挥作用[14]。生长激素分泌过多在初期可以增加患者性欲，之后导致性欲降低并出现ED。目前生长激素过量患者中性功能障碍的主要机制主要是由于IGF-1的直接作用还是由于性腺功能减退症所致尚无定论。GH过量还可伴PRL分泌过量，GH与PRL结构相似，因此过量GH也可导致过量PRL样效应，从而间接导致性腺功能减退症与性功能障碍；GH过量还可导致多巴胺系统不平衡从而影响性功能。GH过量的患者中糖尿病患病率增高，也是导致ED的另一个重要原因。另外，患者出现肢端肥大症导致自我形象不佳及心理失衡也在性功能障碍的发生中起到重要作用[16]。GH缺乏常导致性欲减低和性唤起障碍，具体机制是依靠激素的直接作用还是通过其相伴随的睾酮缺乏所致尚不清楚[13]。另一方面，由于GH在维持阴茎勃起中也起到重要作用，因此GH下降可导致ED的发生。

ACTH过高导致的Cushing综合征可以引起一系列精神心理障碍。皮质醇水平过高可以抑制Gn及睾酮的水平，同时其本身在性行为中起到抑制作用，这种抑制作用更可能是通过抑制中枢活动而实现的。低皮质醇血症可导致性欲减低，勃起功能下降，这可能与肾上腺雄激素脱氢表睾酮（DHEA）减少有关；只有在严重肾上腺功能紊乱中才会出现性功能障碍[16]。

五、诊断

根据患者的临床表现，既往有无垂体瘤病史，有无头颅手术、外伤史，有无家族史，及血睾酮、促性腺激素、泌乳素及其他激素水平，精液常规，垂体影像学检查等可以诊断。对于有家族史的垂体腺瘤、儿童期发病的垂体腺瘤、30岁前发病的生长激素瘤或泌乳素瘤建议行芳香烃受体相互作用蛋白（aryl hydrocarbon receptor-interacting protein，AIP）基因检测[17]。

六、治疗

（一）针对原发病的治疗

对于垂体瘤相关的男性性腺功能减退症，治疗上应首先针对原发病，并应纠正垂体激素不足。针对垂体瘤的治疗目前主要包括药物、手术以及放射治疗，根据相应的适应证选择合适的治疗方式[18]。垂体瘤接受治疗后部分患者性腺轴功能可恢复[19]。

（二）针对男性性腺功能减退症的治疗

儿童期发生的垂体瘤相关男性性腺功能减退症的治疗应该以诱导青春发育及精子生成为目的。在控制原发病及PRL水平的前提下，可使用人绒毛膜促性腺激素（hCG）治疗[20]，标准剂量为1500～3000 IU，肌注，每周两次，根据用药后睾酮水平调整剂量；当有生育需求时，可以联合FSH与hCG以诱导精子生成，FSH标准剂量为150 IU，肌注，每周2次。

成人期发生的垂体瘤相关男性性腺功能减退症无生育需求者，在控制泌乳素水平的前提下可补充睾酮[20]，若勃起功能未得到改善，可同时加用5型磷酸二酯酶抑制剂；对于有生育需求者，同样推荐使用hCG或hCG联合FSH治疗。

由于垂体瘤相关男性性腺功能减退症患者睾丸结构未受损害，因此这类患者一般在接受Gn治疗4～6个月后可恢复生育功能[8]。也有联合使用溴隐亭、hCG及芳香化酶抑制剂治疗并获得生育的报道[21]。有报道这类患者治疗后精子生成率可达87.0%[22]，生育率可达48.6%[23]。

结 语

垂体瘤发病率较高，可通过多种机制导致男性性腺功能减退症，并通过复杂的机制最终导致男性性功能障碍及不育。治疗上应首先针对原发病，纠正垂体激素缺乏。在此基础上，对垂体瘤相关男性性腺功能减退症患者给予促性腺激素替代治疗，可达到促进青春发育、维持性功能及获得/恢复生育能力的目的。

垂体肿瘤; 性腺功能减退症; 男性不育

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（2014-02-25收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.03.001

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