普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤

刘秀峰钟 晖钟 华潘文东刘 涛文大江

普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤

刘秀峰1钟 晖2钟 华3∗潘文东1刘 涛1文大江1

本文对普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的适应症、禁忌症、用法用量、不良反应及作用机制进行了综述。

普萘洛尔； 婴幼儿； 血管瘤

婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma，IH)是儿童最常见的良性肿瘤之一，1岁以内发病率为1.2%～12%，约60%发生于头颈部。1血管瘤的病程具有发生发展和自行消退的过程，临床上常分为增殖期(0～1岁)、增殖消退期(1～5岁)及消退完成期(5～10岁)，有85%～90%的患儿在7～10岁时自然消退，但因其可快速增长影响容貌及生理功能等，给患者及亲属带来极大的精神创伤和心理负担，部分病变可因溃疡、感染、出血或部位特殊而危及生命，所以需及时干预治疗。2治疗血管瘤有很多方法，如手术、冷冻、激光和药物(糖皮质激素、干扰素、长春新碱等)治疗等。但上述治疗均有不同程度的不良反应，临床应用受到一定限制。

2008年6月在波士顿的国际血管瘤与脉管性疾病研究学会(ISSVA)上首次报道了普萘洛尔(Propranolol)治疗婴幼儿血管瘤。Léauté－Labrèae等在使用普萘洛尔治疗肥厚性心肌病患儿的过程中偶然发现其鼻腔血管瘤得到了有效控制，相同的疗效在其他9例颜面血管瘤患儿身上也得到了证实。3

目前，国内外的专家学者进行了一系列临床研究及科学分析，相继报道了普萘洛尔治疗IH的有效性及安全性，并建议将其作为治疗IH的一线药物。现对近年来普萘洛尔治疗IH的临床应用进行综述。

1 适应症及禁忌症

目前，越来越多的文献均报道应用普萘洛尔治疗IH能取得良好的临床效果。初期，普萘洛尔多用于其他方法治疗无效或者生长部位特殊、较为严重的血管瘤的治疗。4，5随后，国内外学者对普萘洛尔的临床有效性及安全性进行了更多的研究，金英姬等随访观察了42例接受治疗的IH(包括浅表型血管瘤、深部型血管瘤和混合型血管瘤)患儿，有效率为80.95%，停药后均无反跳现象；6Hogeling等对40例5～9岁的面部血管瘤和影响容貌的血管瘤患儿进行随机双盲试验，证明应用普萘洛尔具有加速血管瘤消退的积极作用。7普萘洛尔可应用于不同类型的血管瘤，尤其是处于增殖期的。

普萘洛尔禁忌症为肺炎、气管炎、支气管炎、支气管哮喘、II度及以上房室传导阻滞、窦性心动过缓及急性心衰等治疗有障碍的疾病。合并以上疾病的婴幼儿不能使用普萘洛尔治疗血管瘤。患有巨大血管瘤的患儿口服普萘洛尔治疗过程中容易并发高输出量性心脏损害，且普萘洛尔可能掩盖早期心衰的临床表现，8所以治疗前均应完善彩色多普勒超声、ECG、血常规、肝肾功能、空腹血糖及血压等常规检查，从而降低用药风险，减少不良反应的发生。

2 用法与用量

普萘洛尔的治疗剂量、用药时间和停药指征等目前尚无统一标准。冯进云等报道使用普萘洛尔治疗IH的口服剂量为0.5～0.75 mg/(kg·d)，日3次，初以0.5 mg/(kg·d)剂量进行治疗，3～7天后可将剂量加至0.75 mg/(kg·d)，首次用药48 h内及每次增量48 h内，注意监测患儿生命体征及血糖水平，并密切监测患儿精神反应及有无皮肤苍白多汗。9金英姬等6予2mg/(kg·d)分3次口服。为了安全，首次服药时可住院观察3～4天，第1天给予上述用量的1/4，第2天增加至全量的1/2，第3天开始给全量。6目前，国内外学者均建议患儿在医院内接受普萘洛尔的首次治疗，住院时间为1～10天。尤其是＜3个月龄的婴儿用普萘洛尔治疗诱发低血糖的风险很高，最好住院监测。10

国外学者多采用Sigfried等推荐的“阶梯式”给药方案，初始剂量为每8 h给药0.16mg/kg，患儿耐受后逐步增至每8 h给药0.67 mg/kg，最大剂量为2 mg/ (kg·d)。11Holmes等报道，应用剂量为3 mg/(kg·d)治疗31例患儿，平均治疗时间为12.5 w，疗效明显且患儿同样耐受较好。12停药指征为病变停止生长、退缩并稳定或服药满5个月。也有报道为维持至患儿1周岁或病变停止生长并消退。13

由于婴幼儿生长发育较快、体重变化较大，所以在普萘洛尔治疗的过程中，应定期对患儿进行随访及复诊，进行疗效分析的同时根据患儿病情变化调整用药方案。普萘洛尔治疗结束时，应分2周逐步停药。停药后观察有无血管瘤的复发，若有则继续应用普萘洛尔，同样有效。

3 不良反应

普萘洛尔的不良反应主要包括低血压、低血糖、心动过缓、上消化道反流、胃肠道不适及支气管痉挛等，一般情况下不良反应少，且多出现于出生1周以内的新生儿中，而在年龄较大的婴幼儿中出现概率较小。14文献报道使用小剂量普萘洛尔治疗增生期血管瘤只有少数患儿出现轻度的、一过性的不良反应。Hogeling等治疗的40例血管瘤患儿，无一例发生心动过缓、低血压、低血糖。7发生严重不良反应的个案也有报道，Pavlakovic等使用普萘洛尔2 mg/(kg·d)治疗1例患儿，出现高血钾而威胁患儿生命，采取一系列相应措施后才使治疗继续。15

普萘洛尔用于治疗婴幼儿的心血管疾病几乎半个世纪，没有致命的报道，与普萘洛尔治疗IH的研究相结合，临床使用普萘洛尔治疗IH是安全和适宜的，但仍然需多中心随机双盲研究，以确定其安全性。

4 作用机制

普萘洛尔治疗IH的机制目前还不清楚。Léauté－Labrèae等认为可能的机制:(1)血管收缩致使瘤体局部颜色变暗，质地变软；(2)通过下调Raf/丝裂原激活蛋白激酶通路，抑制成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子的表达促进瘤体消退；(3)诱导毛细血管内皮细胞的凋亡。3Saint－Jean等认为其机制可能为:(1)非选择性的β受体阻滞作用引起IH的血管收缩，从而导致早期瘤体颜色迅速改变，伴随瘤体质地明显变软；(2)中期时通过调节分裂素活化蛋白激酶活性，从而降低IH中bEGF和VEGF基因的表达；(3)后期通过阻断葡萄糖转移酶1受体活性而诱发细胞凋亡从而加速血管瘤的消退。16

Itinteang等提出肾素－血管紧张素系统(reninangiotensin system，RAS)可能在IH的发生发展中起重要作用，β受体阻滞剂一方面通过降低肾素活性影响血管紧张素的转化，进而减弱血管紧张素对间充质干细胞及内皮祖细胞的作用；另一方面，使得间充质干细胞分泌的VEGF表达下调，通过影响内皮祖细胞向内皮细胞的转化而间接影响血管增生；内皮祖细胞和间充质干细胞在血管生成中有重要的生物学作用，推断β受体阻断剂可通过抑制血管新生及下调CD34b/CD133b/VEGFR－2b内皮前体细胞活性途径，抑制ACE活性等潜在作用控制IH的增殖。17

5 小结

目前，普萘洛尔治疗IH的研究几乎都是小样本的，对其治疗的适应症、禁忌症、最佳剂量及使用时间等均有待统一标准，对有效率、作用机制等还有待研究。因此，需开展大样本、多中心的随机对照研究来解决这些问题，并进一步评估普萘洛尔的有效性及安全性。

1 Phung TL，Hochman M，Mihm MC，et al.Current knowledge of the pathogenesis of infantile hemaingiomas.Arch Facial Plast Surg，2005，7(5):319－321.

2Mulliken JB，Glowacki J.Hemangiomas and vascularmalformations in infantsand children:a classification based on endothelial characteristics.Plast Reconstr Surg，1982，69(3):412－422.

3 Léauté－Labrèae C，Dumas de 1a Roque E，Hubiche T，et a1. Propanolol for severe hemangiomas of infancy.N Engl JMed，2008，358(24):2649－2651.

4 Theletsane T，Redfern A，Raynham O，et al.Life－threatening infantile haemangioma:a dramatic response to propranolol.JEur Acad Dermatol Venereol，2009，23(12):1465－1466.

5 Jephson CG，Manunza F，Syed S，etal.Successful treatment of isolated subglottic haemangioma with proranolol alone.Int JPediatr Otorhinolaryngol，2009，73(12):1821－1823.

6金英姬，金哲虎，崔笑怡，等.普萘洛尔口服治疗婴幼儿血管瘤的临床观察.中国皮肤性病学杂志，2011，25(9):688－690.

7 Hogeling M，Adams S，Wargon O.A randomized controlled trial of propranolol for Infantile hemangiomas.Pediatrics，2011，128 (2):259－266.

8Gottschling S，Schneider G，Meyer S，et a1.Two infants with life－threatening diffuse neonatal hemangiomatosis treated with cyclophospham ide.Pediatr Blood Cancer，2006，46(2):239－242.

9冯进云，饶国洲，彭振辉.小剂量普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床观察.中国美容医学，2011，20(10):1584－1586.

10 Lawley LP，Siegfried E，Todd JL.Propranolol treatment for hemangioma of infancy:risks and recommendations.Pediatr Der-matol，2009，26(5):610－614.

11 Sigfried EC，Keenan WJ，Al－Jureidini S.More on propranolol for hemangiomas of infancy.N Engl JMed，2008，359(26): 2846.

12 HolmesWJ，Mishra A，Gorst C，et al.Propranololas first－line treatment for rapidly proliferating infantile haemangiomas.J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011，64(4):445－451.

13Schiestl C，Neuhaus K，Zoller S，et al.Efficacy and safety of propranolol as first－line treatment for infantile haemangiomas. Eur JPediatr，2011，170(4):493－501.

14 Takahata Y，Takarada T，Iemata M，et a1.Functional expression of beta2 adrenergic receptors responsible for protection against oxidative stress through promotion of glutathione synthesis after Nrf2 upregulation in undifferentiated mesenehymal.J Cell Physiol，2009，218(2):268－275.

15 Pavlakovic H，kietz S，Lauerer P，et al.Hyperkalemia complicating propranolol treatment of an infantile hemangioma.Pediatrics，2010，126(6):1589－1593.

16Saint－Jean M，Léauté－Labréze C，Mazereeuw－Hautier J，et al.Propranolol for treatment of ulcerated in fantile hemangiomas.JAm Acad Dermatol，2011，64(5):827－832.

17 Itinteang T，Brasch HD，Tan ST，et al.Expression of components of the renin－angiotensin system in proliferating infantile haemmangiomamay account for the prapranolol－induced acceleratd involution.J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011，64(6): 759－765.

(收稿:2013－07－29)

Propranolol in the treatment of infantile hemangioma

LIU Xiu-feng，ZHONGHui，ZHONGHua，et al.Department ofBurns and Plastic Surgery，No.59 Military Hospital，Kaiyuan，661600

This paper aims to summarize the indication，contraindication，usage，adverse effects andmechanism of propranolol in the treatmentof infantile hemangiomas.

propranolol；infant；hemangioma

1中国人民解放军第59中心医院烧伤整形外科，云南开远，661600

2中国人民解放军第59中心医院脊柱外科，云南开远，661600

3第三军医大学附属西南医院皮肤科，重庆，400038

∗通信作者