窄谱中波紫外线治疗银屑病的机制及临床应用进展

袁黎黎综述 袁皓琛审校

·综述·

窄谱中波紫外线治疗银屑病的机制及临床应用进展

袁黎黎1综述 袁皓琛2审校

大量研究证明，波长为311 nm左右的窄谱中波紫外线(NB－UVB)治疗银屑病疗效确切，与其他药物或物理治疗联合应用，不但提高疗效，还可降低各自的不良反应。本文对NB－UVB的治疗机制及其临床应用进展作一综述。

窄谱中波紫外线； 银屑病； 机制； 临床应用

窄谱中波紫外线是临床治疗银屑病的重要手段之一，其作用机制尚未完全确定，可能包括诱导细胞凋亡及影响多种细胞因子的释放，其具有见效快、疗效高、缓解期长和不良反应少等特点，在临床上已得到广泛应用。

1 NB－UVB的治疗机制

1.1 对T细胞的影响 目前许多学者认为银屑病的发病机制与免疫功能异常特别是T细胞亚群比例失调有关，T细胞真皮浸润是银屑病的重要病理特征。为探讨UVB治疗银屑病的机制，Bianchi等1采用免疫组化的方法计算出银屑病患者接受NB－UVB治疗前后表皮和真皮组织内T细胞的数量，用末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)检测T细胞的凋亡情况，实验数据显示:光疗结束后患者皮损中的CD3＋、CD4＋及CD8＋T细胞显著减少，由此发现NB－UVB照射可抑制皮损中活性T细胞的浸润，减轻表皮的炎症反应，从而起到治疗的作用。

1.2 对抗原提呈细胞的影响 朗格汉斯细胞是皮肤免疫系统中主要的抗原提呈细胞，在银屑病患者的表皮、真皮乳头层中明显增多。Hamakawa等2用流式细胞仪对表皮细胞悬液培养的小鼠朗格汉斯细胞整合素的表达进行分析，并用筛选的小鼠朗格汉斯细胞作细胞外基质结合实验和趋化因子迁移实验，研究发现，UVB照射可通过抑制α4整合素的表达、纤连蛋白的黏附性及次级淋巴组织趋化因子的移动性，从而抑制朗格汉斯细胞从被UVB照射过的真皮层迁移到淋巴系统，说明NB－UVB对朗格汉斯细胞的抑制作用不仅表现为细胞数目的减少，更重要的是影响其迁移能力，从而抑制朗格汉斯细胞的抗原提呈功能。

1.3 对角质形成细胞的影响 角质形成细胞是表皮的主要构成细胞，约占表皮细胞总数的80%以上。Reich等3用剂量为800 mJ/cm2的NB－UVB照射在标准条件下培养的人角质形成细胞，通过荧光显微镜观察KC的形态学变化:随着时间的推移，细胞的有丝分裂指数逐渐下降，并在照射后48小时停止分裂，再通过原子力显微镜观察超微结构的变化:细胞核周围以及细胞边缘出现数量较多的圆形突起；细胞表面呈现不规则分布的疱状突起和大量长绒毛；细胞体皱缩，导致细胞间的连接结构减少，部分甚至从载玻片表面脱落。由此推测这些结构和功能的改变，反映了紫外线照射可引起角质形成细胞广泛的凋亡。

1.4 对IL－23/Th17轴的影响 Th17细胞是一种新型的CD4＋辅助T细胞，白介素(IL)－23促进Th17细胞的存活和增殖，并促进真皮内的Th17细胞产生IL－17、IL－21和IL－22等细胞因子，这些因子促进Th17细胞的炎症反应，特别是IL－22能够促进银屑病患者角质形成细胞的过度增生。4IL－23/Th17轴在银屑病发病机制中有着重要的作用，已成为治疗银屑病新的靶点。5郭晓兰等6对48例寻常型银屑病患者用NBUVB治疗20次，采用三色法流式细胞仪检测患者外周血Th17细胞，同时采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测IL－23的水平，患者经UVB治疗后评分明显下降，外周血Th17细胞的百分比及IL－23的水平较治疗前显著下降，且其水平高低与PASI评分呈正相关。实验数据显示NB－UVB照射可能通过调节IL－23/Th17轴而发挥治疗银屑病的作用。

1.5 对血管内皮生长因子受体(VEGFRs)的影响银屑病的主要病理特征之一是新生血管形成。VEGFRs是血管内皮生长因子(VEGF)的高亲和力受体，在银屑病患者表皮的角质形成细胞过度表达，Zhu等7采用免疫荧光法检测和定位银屑病患者经NB－UVB治疗前后VEGFRs的表达变化，结果显示，NB－UVB能直接下调患者表皮中过度表达的VEGFRs，提示，NB－UVB可通过对VEGFRs的调节抑制VEGF的促血管生成作用，从而使银屑病患者皮损中新生血管减少，而缓解临床症状。

2 NB－UVB的临床应用

2.1 NB－UVB的初始剂量和治疗频率 NB－UVB照射的初始剂量与患者皮肤最小红斑量(MED)、皮肤类型、皮损大小及严重程度有关，尤其与MED的关系最密切，一般首次采用50%～70%MED，以后根据患者皮肤的红斑反应来调整每次的照射剂量，一般为增加前次剂量的20%。为观察NB－UVB治疗频率对银屑病疗效的影响，Cameron等8对慢性斑块状银屑病患者进行每周3次与每周2次照射，治疗后对比发现，两组所需治疗次数及照射累积量无显著差异，但每周3次组病情缓解的时间明显少于每周2次组；同样，Hallaji等9通过对比每周3次与每周5次治疗后发现，两组皮损治愈率、治疗次数及累积剂量无统计学差异，且均无明显不良反应，光疗结束后，每周3次组的平均皮损面积和严重度指数评分(PASI)均低于每周5次组。因此认为每周3次的光疗更加适合大多数患者。

2.2 单独使用NB－UVB治疗 Akaraphanth等10对50例慢性斑块状银屑病患者进行每周3次的NB－UVB照射治疗，疗程结束时平均累积照射剂量为43541 mJ/cm2，根据PASI评分进行疗效评估，结果显示:照射治疗30次后PASI评分平均改善68.99%，39例(78%)患者PASI评分下降50%以上，皮损好转；治疗过程中有4例(8%)患者出现局部红斑反应，均可耐受，无起疱或全身性副反应发生，提示单独使用NBUVB照射治疗寻常型银屑病安全、有效、方法简便且不良反应发生率较低，可作为目前治疗银屑病的较为理想的方法。

2.3 NB－UVB联合药物治疗

2.3.1 与卡泊三醇联合应用 卡泊三醇是维生素D3的活性代谢产物，可抑制角质形成细胞增殖并促进其分化，有利于表皮的正常角化，并可抑制Th1细胞发育及Th1型细胞因子IFN－γ表达，抑制树突状细胞分化成熟及活化，因此具有广泛的免疫调节和免疫抑制作用。Woo等11采用随机、双盲实验将50例银屑病患者分为两组，一组用NB－UVB联合卡泊三醇乳膏外用，另一组单独应用NB－UVB照射，两组在照射8次、14次和20次后PASI评分无显著差异，联合治疗组临床症状缓解较快，平均UVB累积剂量为16204 m J/cm2，单用组平均UVB累积剂量为21082 mJ/cm2，差异显著(P＜0.02)，因此UVB与卡泊三醇联合应用能降低长期紫外线照射而使皮肤发生癌变的风险。

2.3.2 与8－甲氧补骨脂素联合应用 8－甲氧补骨脂素为常用的光敏药物，口服或外用8－甲氧补骨脂素后皮肤对紫外线的敏感性得到增强，Seckin等12选择斑块状银屑病患者肘部或膝盖的双侧对称皮损进行实验，其中一侧在NB－UVB光疗前局部外用1%8－甲氧补骨脂素30 min，另一侧单独使用照射治疗，每周3次，结果发现两者联用及单用NB－UVB均能降低PASI评分，但联合用药效果更明显，且PASI评分降低的速度更快，需要注意的是，联合用药的不良反应发生率增高，以色素沉着最为常见。

2.3.3 与阿维A联合应用 阿维A是第二代维A酸类药物，它能够调节上皮细胞异常增殖和分化、促进表皮角质形成细胞成熟、促进上皮角质层恢复正常，并产生抗炎和免疫调节的作用。Kampitak等13对29例斑块状银屑病患者的治疗结果进行回顾性分析，其中9例患者口服低剂量(25 mg/d)阿维A联合NBUVB治疗，20例患者单独采用NB－UVB治疗，相对于单用NB－UVB照射而言，联合应用的症状改善明显，并能够减少NB－UVB治疗的最终剂量和累积剂量，且联合耐受性良好。

2.3.4 与他克莫司联合应用 他克莫司是一种大环内酯类的免疫抑制剂，它可阻断局部T细胞的活化和增殖以及抑制IL－2、IL－4、TNF－α和IFN－γ等细胞因子的产生及释放，从而发挥抗炎及免疫调节作用。应用NB－UVB联合他克莫司治疗银屑病，是临床诊治的一种新的措施和尝试。杨宇光等14选择寻常型银屑病患者进行临床观察发现，NB－UVB照射联合他克莫司局部外用治疗的病例，其血清中IFN－γ/IL－4比值、TNF－α和IL－13的水平均显著低于单独应用这两种治疗的病例。王忠永等15将中、重度斑块状银屑病患者作为入选对象实验发现，NB－UVB联合他克莫司和单用NB－UVB照射8周后的有效率分别为91.30%和65.22%；治愈率分别为63.04%和34.78%，差异有统计学意义，半年后随访发现联合治疗组复发率明显降低。以上结果说明联合治疗可以提高紫外线光疗及免疫抑制剂的疗效，起到协同治疗的作用，从而缩短患者的治疗疗程和减少NB－UVB的累积量。

此外，尚有联合复方甘草酸苷、甲氨蝶呤、雷公藤、复方氟米松、环孢素A、蒽林等药物治疗的报道，达到既提高疗效又减少各自不良反应的目的。

2.4 NB－UVB的致癌性 长期接受NB－UVB照射治疗是否引发皮肤癌是大家一直重点关注的问题，Kunisada等16对培养的小鼠分别进行每周3次的NBUVB和BB－UVB照射后发现，两者引发皮肤肿瘤的总数未见明显差异，但NB－UVB诱导的恶性皮肤肿瘤的比例显著升高，同时，为了研究不同的紫外线光源引起小鼠致癌性的可能原因，研究者对经NB－UVB或BB－UVB照射的皮肤标本进行免疫组织化学染色发现:NB－UVB照射引起DNA的损伤产物－环丁烷嘧啶二聚体(CPD)明显增多。相关报道显示CPD的形成与NB－UVB照射诱发肿瘤相关基因P53的突变有关，17证实NB－UVB与肿瘤的发生有一定的关联。Man等18对在1985－2000年接受NB－UVB治疗的1908例患者进行数据统计，其中约一半(48%)为银屑病患者，随访时间中位数为4年，结果2例患者发生鳞状细胞癌(SCC)，2例患者发生恶性黑素瘤(MM)，与对照值相比，发病率无明显差异；10例患者发生基底细胞癌(BCC)，与对照值相比发病率有显著性差异(P＜0.05)，研究者认为造成这一结果的可能因素为数据分析存在诊断偏倚。虽然没有足够的证据证实NB－UVB能够增加银屑病患者皮肤肿瘤的发生，但对致癌风险仍应高度重视，必须针对性地给患者制定正确的个体化、规范化的方案，从而将治疗风险降到最低程度。

3 结语

NB－UVB主要通过调节皮肤的免疫系统而达到治疗银屑病的目的，在临床治疗中已积累了一定的经验，应用范围越来越广，NB－UVB良好的疗效和极少的不良反应使其治疗前景广阔。但是NB－UVB治疗银屑病的作用机制尚未完全明确，而且其安全性仍需要长期随访观察。更加合理、有效的治疗方案有待进一步的研究和探索。

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(收稿:2013－09－03 修回:2013－09－26)

Advances in themechanism and clinical app lication of narrow band ultraviolet B

YUAN Li-li，YUAN Hao-chen.Department ofDermatology，Second Clinical Medical College ofYangzhou University，Yangzhou，225000

311 nm narrow band UVB(NB－UVB)is effective in the treatmentofpsoriasis，which has been reported inmany papers.NB－UVB in combination with other drugs or physical therapies ismore effective and safe than NB－UVBalone.This paper summarizes the advances in themechanism and clinical application of NB－UVB in the treatment of psoriasis.

NB－UVB；psoriasis；mechanism；clinical application

1扬州大学医学院，江苏扬州，225000

2扬州大学第二临床医学院皮肤科，江苏扬州，225000