高同型半胱氨酸血症与高血压病相关性研究进展

马 玥，梁庆成

同型半胱氨酸（Hcy）是体内甲硫氨酸循环代谢过程中产生的一种含硫氨基酸，是能量代谢和需甲基化反应的重要中间产物。正常血Hcy在细胞内合成和分解途径处于动态平衡，当各种原因引起其代谢异常，使血清Hcy水平高于10μmol／L，即称为高同型半胱氨酸血症（HHcy）。它与多种疾病的发生发展相关，是心脑血管疾病的预测因素，而高血压病是心脑血管疾病传统的危险因素，二者不仅相互独立，更具有协同作用，增加发生的风险，因此胡大一等提出了将合并有Hcy升高的原发性高血压定义为H 型高血压［1］。

1 高同型半胱氨酸血症

Hcy是蛋氨酸在ATP 酶作用下转化为S－腺苷蛋氨酸（SAM），后者在甲基转移酶的作用下转化为S－腺苷Hcy（SAH），再去腺苷而生成。通过甲基化、转硫化或直接释放至细胞外三种途径在体内循环［2］。基因缺陷、遗传代谢障碍是导致HHcy的主要原因，5－10亚基四氢叶酸还原酶（MTHFR），胱硫醚－β－合成酶，γ胱硫醚酶是Hcy代谢过程中的关键酶，其中MTHFR 677C－T 基因变异是最常见的引起高Hcy的原因［3］。其他如营养状况、生活习惯、免疫、肾脏疾病，恶性贫血、肿瘤、炎性疾病可导致HHcy。药物、年龄、性别及心理精神因素都会影响Hcy水平。HHcy除为脑血管病的独立危险因素外，还与多种神经系统疾病相关联，如血管性痴呆、阿尔茨海默病、抑郁或精神异常等。

2 高血压病

根据《中国高血压防治指南》，将高血压定义为在未用抗高血压情况下，收缩压≥140mmHg（1mmHg＝0.13kPa）或舒张压≥90mmHg［4］。高血压病是一种多基因遗传病，由环境及遗传因素共同作用，基因多态性研究，候选基因主要集中于水盐代谢，肾素－血管紧张素－醛固酮系统，离子通道，G－蛋白信号转导系统［5］。除应用降压药及改变生活方式等方法外，正义插入使血管舒张的基因和反义抑制使血管收缩基因的基因治疗方法，针对AngⅡ的病毒样疫苗CYT006－AngQb的高血压疫苗治疗方法［6］、肾交感神经射频消融术、及颈动脉刺激器等手术、辅助仪器治疗都已不同程度应用。

3 高血压病与HHcy协同作用

Hcy水平与心脑血管事件的风险呈正相关。Hcy每升高5 mol／L，缺血性心脏病风险增加33%，脑卒中风险增加59%。Thom 等［7］发现Hcy超过18μmol／L，高血压的风险性增加3倍，Hcy增高5μmol／L，收缩压和舒张压分别增长0.5 mmHg和0.7mmHg。Graham 等［8］研究发现，传统危险因素中，HHcy仅与吸烟、高血压在致血管疾病风险上具有协同作用，中国脑血管病防治指南（2010版）亦增加了Hcy的检测［4］。高血压病与高Hcy协同，因此H 型高血压应尤为受到重视。其不仅与疾病发生有关，与严重程度及预后复发均相关。这可能与Hcy促进血清hsCRP、IL－1β、TNF－α等炎症因子的表达，加重继发性脑损伤有关。两者之间的作用机制尚未完全明确，目前研究主要包括：Hcy通过氧化应激引起内皮细胞损伤，使舒张血管的物质生成减少，血管扩张性降低，引起血压增高［9］；Hcy具有细胞毒性作用，可产生大量SAH，干扰甲基化，引起内皮细胞结构和功能改变；HHcy通过内质网应激加速动脉粥样硬化，产生炎性介质［10］启动一系列炎性通路，加速细胞与组织的损伤；HHcy导致动脉壁中的弹性纤维成分被胶原纤维取代，使血管平滑肌细胞明显增殖，正常血管的微纤维缺失或聚集紊乱，血管结构破坏，体循环血管阻力增加［11］。HHcy破坏正常的凝血机制，加速血凝块形成；导致肾脏结构和功能受损，减少肾小球滤过率和肾血流灌注，增加水钠潴留，使血压增高。高血压与血管紧张素Ⅱ有关，通过NADPH 导致血管平滑肌超氧化物的产生。血管紧张素Ⅱ刺激单核细胞趋化蛋白－1（MCP－1）和血管细胞黏附分子（VCAM－1）表达，在血管内皮细胞中增加LOX－1 表达。而Hcy增加 了MCP－1，VCAM－1，LOX－1 的 表 达。HHcy 可 以 通过类似于血管紧张Ⅱ素机制而导致高血［12］。Wu等［13］指出过量的烟酰胺抑制儿茶酚胺类的甲基化调节过程而在高血压与HHcy中发挥作用。

4 治 疗

4.1 药物治疗

4.1.1 B族维生素治疗

4.1.1.1 叶酸（FA） 叶酸缺乏导致蛋氨酸生成受阻，MTHFR活性降低，Hcy水平升高。叶酸是治疗Hcy导致的血管疾病安全有效的药物。郑大炜等［14］研究发现叶酸治疗后H 型高血压患者的内生肌酐清除率明显改善，叶酸对由于长期高血压造成的肾脏损害有所改善。但有研究发现，Hcy初始和FA 治疗后水平以及治疗效果受MTHFR 基因型影响［15］。由于叶酸通过MTHFR 发挥药理作用，叶酸防治HHcy诱发的血管病，需明确HHcy的类型，若亚甲基四氧叶酸还原酶纯合子突变，酶活力降低或失活，叶酸则不能充分发挥作用。叶酸通过增加内皮细胞氧化应激，降低Hcy而对血压产生益处。H 型高血压强调了双重危害，因此治疗也需双管齐下。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）降压药物和补充叶酸在降低心脑血管事件发生上有协同作用，而其他药物无类似作用。北京大学进行的一项临床研究，对患者采用依那普利和叶酸联合方式治疗8周，根据联合方式不同分为自由联合和固定复方2种方案，结果使用固定复方制剂依那普利叶酸片较自由联合用药具有更好疗效，其降低Hcy相对有效率提高10%，降压或降低Hcy相对有效率提高22%，说明固定复方制剂依那普利叶酸片是降低H 型高血压患者血浆Hcy水平的最佳方案［16］。

4.1.1.2 维生素B6、B12与叶酸联合应用可降低Hcy B族维生素主要针对饮食及不良习惯导致的HHcy的治疗，而对由遗传因素引起的HHcy治疗效果不明显。B族维生素虽降低Hcy水平，但对已发生严重病理变化的则难以逆转，一些研究发现其并不能减少脑血管病的发生率。这可能与叶酸参与胸腺嘌呤核苷酸合成而使细胞增殖加速，甲基化增强导致基因表达改变，或增加不对称二甲基精氨酸水平抑制NO 活性，抵消了降低Hcy所产生的积极作用，还可能与其他相关的代谢物有关，但机制并不完全清楚。

4.1.2 甜菜碱 内源性胆碱分解代谢物是参与Hcy再甲基化途径的有效甲基供体。Cao等［17］动物实验研究发现，补充甜菜碱对于由于HHcy引起的AD 样病理改变和记忆缺失有明显的改善效果。对于MTHFR 基因变异和蛋氨酸负荷引起的HHcy，其效果优于叶酸和维生素B12。还可以有效控制动脉粥样硬化、脂肪肝和高脂血症。

4.1.3 中药治疗 山楂、银杏叶提取物、苦碟子、丹参等单味中药及提取物可改善血管内皮功能，延缓HHcy所致的动脉粥样硬化。参芎葡萄糖、复方丹参滴丸、灯盏花素等复合制剂也有显著降低Hcy，通心络调节eNOS，增加NO 释放，改善血管内皮功能，减轻对血管内皮的损伤［18］。有临床研究将HHcy的脑梗死患者随机分为对照组与治疗组，均给予包括抗血小板、脱水、降脂等的基础治疗，对照组在基础治疗基础上给予叶酸，维生素B6及B12口服，治疗组则给予益气活血化痰方（桃仁、红花、黄芪、当归、赤芍、川芎、地龙、桂枝、石菖蒲、水蛭、三七、丹参、半夏、胆南星），中药组疗效更加显著。

4.1.4 其他 降脂药物如阿托伐他汀、普罗布考等有抗氧化作用，可以抑制Hcy导致的内皮祖细胞功能障碍和凋亡，延缓动脉硬化发生［18］并且通过减少ADMA 水平改善内皮功能对卒中保护。咖啡酸、异黄酮等有治疗作用。

4.2 牛磺酸 牛磺酸是Hcy代谢的终末产物，是Hcy生物学效应的内源性拮抗剂，价格低，口服可吸收，无毒副反应。其作用机制：抑制线粒体还原型细胞色素C 的漏出，调节线粒体呼吸链的电子传递异常，抑制氧自由基的产生和释放，拮抗Hcy引起的组织和细胞损伤，抑制内皮细胞损伤平滑肌细胞增殖和心肌细胞功能［18］。

4.3 免疫治疗 CTLA4－IgG，细胞溶解性T 淋巴细胞相关抗原，HHcy引起CD28和CTLA4间的失衡，加速了T 细胞过度活化和动脉粥样硬化。CTLA4－IgG 是有人体CTLAR 的细胞外区域以及人体IgG Fc区域片段组成的重组体融合蛋白，可以选择性地阻断CD28与B7的信号传导通路，导致T 细胞免疫失能，诱导对特异性抗原的免疫耐受。已经应用于治疗多种自身免疫疾病移植模型。Kongyang等［19］动物试验发现，CTLA4－IgG通过抑制T－细胞过度活化改善同型半胱氨酸累积导致的动脉粥样硬化，发挥其药理作用，延缓疾病的发生。

4.4 基因治疗 Hcy代谢过程中关键酶的遗传缺陷或基因突变均是导致血浆Hcy水平升高的最主要原因，药物虽有一定的改善作用，但对于遗传缺陷或基因突变而代谢酶缺乏所致的，基因治疗仍是最根本和最有效的方法。但目前对于基因治疗仍处于探索阶段。

5 结语与展望

高同型半胱氨酸血症与多种疾病，尤其是心脑血管疾病的发生密切相关，并与高血压病发挥着协同作用。作为心脑血管疾病的高发国家，H 型高血压需受到足够重视，治疗H 型高血压，需要双管齐下，对于H 型高血压的发生机制、作用尚需进一步探索，针对其中环节进行特异性的干预，个性化的治疗，做到预防与治疗并重，为心脑血管疾病提供新的方向。

［1］ 胡大一，徐希平.有效控制“H 型”高血压－预防卒中的新思路［J］.中华内科杂志，2008，47（12）：976－977.

［2］ Selhub J.Homocysteine metabolism［J］.Annal Review Nutrition，2009，19（1）：217－246.

［3］ Real JT，Martinez Hervas S，Garcia Garcia AB，et al.Association of C677Tpolymorphism in MTHFR gene，high homocysteine and low HDL cholesterolplasma values in heterozygous familial hypercholesterolemia［J］.J Atheroscler Thromb，2009，16（6）：815－820.

［4］ 刘力生.中国高血压防治指南［J］.中华高血压杂志，2010，18（1）：11－30.

［5］ 杨国红，周欣.高血压发病机制的基因学研究进展［J］.武警医学，2013，24（11）：985－988.

［6］ Tissot AC，Maurer P，Nussberger J.Effect of immunization against angiotensin Ⅱwith CYT006－AngQb on ambulatory blood pressure：A double－blind，randomized，placebo－controlled phase Ⅱa study［J］.Lancet，2008，（9615）：821－827.

［7］ Thom T，Haase N，Rosamond W，et al.Heart disease and stroke statistics 2006update：A report from the American Heart Association Statistics Committe and Stroke Statistics Subcommittee［J］.Circulation，2006，113（6）：e85－e151.

［8］ Graham IM，Daly LE，Refsum HM，et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease：The European Concer ted Action Project［J］.JAMA，1997，27（4）：1775－1781.

［9］ Jacobs P，Wood I，Rick R.Homocysteine in vascular disease：An emerging clinical perspective［J］.Cardiovasc J Afr，2006，17（3）：135－139.

［10］ Austin RC，Lentz SR，Werstue GH.Role of hyperhomocysteinemia in endothelial dysfunction and atherothrombotic disease［J］.Cell Death Differ，2004，Ⅱ：s56－s64.

［11］ Sen U，Moshal KS，Tyagi N，et al.Homocysteine－induced myofibroblast differentiation in mouse aortic endothelial cells［J］.Cell Physiol，2006，209（3）：774.

［12］ Agostino V，Emiliano Duti.Oxidative stress and vascular damage in hypertension：Role of angiotensinⅡ［J］.Inter J Hypertension，2011（7）：1－6.

［13］ Wu Pingsun，Da Li.Excess nicotinamide inhibits methylation－mediated degradation of catecholamines in normotensives and hypertensives［J］.Hypertension，2012（35）：180－185.

［14］ 郑大炜，刘志远.叶酸对H 型高血压患者内生肌酐清除率的影响［J］.医药论坛杂志，2011，32（6）：67－68.

［15］ Qin Xianhui，Li Jianping.MTHFR C677Tand MTR A2756Gpolymorphisms and the homocysteine lowering efficacy of different dosesoffolicacidinhypertensiveChineseadultsNutrition［J］.2012，11（2）：2－7.

［16］ 孙宁玲，秦献辉，李建平，等.依那普利叶酸片固定复方与依那普利和叶酸自由联合在H 型高血压人群中降低同型半胱氨酸的疗效比较［J］.中国新药杂志，2009，18（17）：1635－1639.

［17］ Gao Shangchai，Xia Jiang，Zhong Feini，et al.Betaine attenuates Alzheimer－like pathological changes and memory deficits induced by homocysteine.International Society for Neurochemistry［J］.Neurochem，2013，124（3）：388.

［18］ 程丝，冯娟，王宪，等.高同型半胱氨酸血症治疗研究进展［J］.生理科学进展，2011，42（5）：329－334.

［19］ Kongyang Ma，Silin Lv，Bo Liu，et al.CTLA4－IgG ameliorates homocysteine－accelerated atherosclerosis by inhibiting T－cell overactivation in apoE－／－mice［J］.Cardiovascular Research，2013，97（2）：349－359.