去势抵抗性前列腺癌药物治疗的进展与思考

孙忠全

复旦大学附属华东医院泌尿外科（上海 200040）

·专家述评·

去势抵抗性前列腺癌药物治疗的进展与思考

孙忠全

复旦大学附属华东医院泌尿外科（上海 200040）

去势抵抗性前列腺癌（Castrate-Resistant Prostate Cancer, CRPC）治疗困难是引起患者疾病特异性死亡的主要原因。2004年以前的数十年CRPC治疗进展缓慢，没有一个药物和治疗方案可以延长CRPC患者的生存期（Overall survival，OS）。2004年一项随机、多中心Ⅲ期临床研究——TAX327研究证实，与米托蒽醌联合泼尼松相比，多西他赛每3周给药联合泼尼松方案不仅可以更好的缓解转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者疼痛，提高患者生活质量，而且可以延长患者生存时间[1]，因此，美国食品药品监督管理局（FDA）批准多西他赛+泼尼松3周方案用于mCRPC治疗，使这一方案成为mCRPC的一线标准治疗方案。

2010年以来，CRPC的治疗领域发展迅猛，多个药物在Ⅲ期临床研究中证实可延长患者生存期，FDA已批准Sipuleucel-T、卡巴他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺及Alpharadin等应用于mCRPC的治疗。因此，自2004年以来，CRPC的治疗发生了较大变化，新的作用于不同机制的治疗药物不断出现，给患者带来了新的希望，也给医生带来了新的挑战。

CCRRPPCC药物治疗的进展

一、化疗药物

（一）卡巴他赛（Cabazitaxel）

卡巴他赛是新一代半合成的紫杉烷类药物，临床前研究显示对多西他赛耐药的肿瘤细胞和肿瘤模型均有活性。在一项已经发表的随机、多中心Ⅲ期临床研究（TROPIC）中，755例应用多西他赛为基础化疗方案治疗期间和治疗后出现疾病进展的mCRPC患者按1∶1的比例分为卡巴他赛+泼尼松组（378例）或米托蒽醌+泼尼松组（377例），主要观察终点是OS，次要观察终点是无进展生存期（Progressive free survival，PFS）等。经中位12.8个月随访，卡巴他赛组中位OS为15.1个月，米托蒽醌组中位OS为12.7个月，使用卡巴他赛治疗患者较使用米托蒽醌治疗患者的死亡风险降低了30%（HR=0.70，P＜0.0001）；卡巴他赛组中位PFS为2.8月，米托蒽醌组中位PFS为1.4月，仍然是卡巴他赛组占优（HR 0.74, P＜0.0001）。最常见的≥3的毒副作用是中性粒细胞减少，卡巴他赛组较常见（82% vs 58%），发热性中性粒细胞减少也多见于卡巴他赛组（6% vs 1%），最常见的≥3的非血液学毒性为腹泻，卡巴他赛组为6%，而米托蒽醌组不到1%；需要特别注意的是，卡巴他赛组有4.9%的患者发生治疗相关死亡，这主要是因为骨髓抑制而产生的相关毒性所致[2]。TROPIC研究结果证实，卡巴他赛+泼尼松可以延长应用多西他赛为基础方案治疗期间和治疗后出现疾病进展的mCRPC患者的生存期，基于TROPIC研究结果，2010年6月美国FDA批准卡巴他赛用于治疗使用多西他赛后疾病进展的mCRPC患者。

二、内分泌治疗

CRPC的发生机制非常复杂，雄激素受体信号通路持续激活是CRPC发生、发展的重要机制之一，因此，抑制雄激素受体或雄激素产生过程中的关键酶类是CRPC治疗选择之一。

（一）阿比特龙（Abiraterone）

阿比特龙是口服的孕烯醇酮类似物，通过抑制雄激素合成过程中的关键酶CYP17，从而进一步降低CRPC组织中雄激素的水平。在Ⅰ-Ⅱ期临床研究中显示出较好的疗效和安全性[3,4]。在一项Ⅲ期注册临床研究（COU-AA-301）中，1195例既往接受过多西他赛治疗且病情进展的mCRPC患者按2∶1随机分为阿比特龙（1000mg/d）+泼尼松组和安慰剂+泼尼松组，主要观察终点是OS。经中位12.8个月随访阿比特龙组患者的OS较安慰剂组明显提高（14.8月 vs 10.9月，P＜0.001），所有的次要终点如PSA有效率等也是阿比特龙组更佳，盐皮质激素相关的副作用如：水瀦留、高血压、低血钾在治疗组更多见[5]。在另一项Ⅲ期临床研究（COUAA-302）中，1 088例未接受过化疗的mCRPC患者按1∶1随机分为阿比特龙（1 000mg/d）+泼尼松组和安慰剂+泼尼松组，主要观察终点为影像学无进展生存（radiographic progression-free survival，rPFS）和OS，在中位随访22.2月时进行了第二次中期分析，结果发现阿比特龙治疗可以延长患者的rPFS（16.5月vs 8.3月，P＜0.001），OS也有延长的趋势，而次要终点也是阿比特龙组明显占优[6]。基于COU-AA-302及COU-AA-301研究结果，美国FDA批准阿比特龙+泼尼松用于未经化疗的以及使用多西他赛后疾病进展的mCRPC患者。

（二）恩杂鲁胺（enzalutamide）

恩杂鲁胺是一种新的雄激素受体阻滞剂，通过阻断雄激素和受体结合、抑制雄激素受体核转位及抑制共刺激因子的募集来阻断雄激素受体信号通路[7]。在Ⅰ-Ⅱ期临床研究中对不论既往是否采用过化疗的CRPC患者都显示出良好的疗效和耐受性[8]。AFFIRM研究是一项多国、多中心参与的随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，1199例既往接受过多西他赛治疗且病情进展的mCRPC患者按2∶1随机采用恩杂鲁胺（160mg/d，800例）或安慰剂（399例），主要观察终点是OS。中期分析显示，经中位14.4个月随访，恩杂鲁胺可将患者的中位OS提高近5个月（18.4月 vs 13.6月，P＜0.001），所有的次要终点如软组织转移灶的有效率（28.9% vs 3.8%，P＜0.001） 等也和主要终点一致，是恩杂鲁胺组占优。特别值得注意的是，治疗组的不良反应发生率和安慰剂组相似[9]。根据上述结果，独立的数据检查委员会（Independent Data Monitoring Committee）建议终止研究、揭盲，安慰剂组患者接受恩杂鲁胺治疗。FDA也批准恩杂鲁胺用于化疗后疾病进展的mCRPC患者。

三、免疫治疗

（一）Sipuleucel-T

Sipuleucel-T是一种自体疫苗，其制备需抽取患者外周血分离树突状细胞，分离的树突状细胞在体外用PAP-GM-CSF融合蛋白激活后回输，产生针对PAP的主动免疫反应，杀伤前列腺癌细胞。一项有安慰剂对照的小样本Ⅲ期研究显示用Sipuleucel-T治疗有延长CRPC患者OS的趋势[10]。在此基础上进行了IMPACT研究（Ⅲ期），512例无症状或症状轻微的mCRPC患者按2：1随机分为sipuleucel-T组（341例）和安慰剂组（171例），入组患者无内脏转移，如既往用过化疗需停药超过3个月。结果显示Sipuleucel-T组患者中位生存期为25.8个月，安慰剂组为21.7个月（HR=0.78，P=0.03），采用sipuleucel-T治疗可使患者的死亡风险降低22%，但不能提高治疗有效率和疾病进展时间。Sipuleucel-T治疗患者耐受性良好，最常见不良反应是1～2度寒颤、发热和头痛[11]。IMPACT研究结果证实免疫治疗可延长CRPC患者生存期。因此，2010年美国FDA批准sipuleucel-T用于治疗无症状或症状轻微的mCRPC（mHRPC）患者。

四、骨靶向治疗

前列腺癌是最易发生骨转移的实体肿瘤之一，超过90%的mCRPC患者有骨转移，骨转移所致的症状和引起的骨相关事件可降低患者生活质量，导致患者正常功能的损失，甚至加速患者死亡。因此，骨微环境是CRPC治疗的重要靶点。

（一）地诺单抗（Denosumab）

地诺单抗是抑制RANKL的单克隆抗体，能降低破骨细胞的活性。在一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究中，1 432例无转移但有较高骨转移风险的CRPC患者按1∶1比例分为地诺单抗组（120mg，每4周一次，皮下注射）或安慰剂组，该研究主要终点为无骨转移生存期或任何原因导致的死亡。结果发现：与接受安慰剂相比，接受地诺单抗治疗的患者骨转移开始的时间延迟了4.2个月（HR：0.85，P=0.028），但患者OS无改善。地诺单抗治疗主要的不良反应是下颌骨坏死（5%）和低钙血症（2%）[12]。

（二）氯化镭-223（Radium-223 dichloride）

氯化镭-223是一种可以发射α粒子的放射性核素。2008年开展的ALSYMPCA（Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer）试验是一项在mCRPC患者中开展的随机、双盲、多国、多中心Ⅲ期临床研究，921例患者按2∶1的比例随机分为氯化镭-223+最佳支持治疗和安慰剂+最佳支持治疗，主要终点为OS，次要终点包括：发生首次SREs时间、PSA进展时间、患者生活质量及安全性等。2012年更新后分析结果显示，治疗组患者中位生存期为14.9个月，对照组为11.3个月。采用氯化镭-223治疗可将患者死亡风险降低30%（HR：0.7，P＜0.001），并且氯化镭-223耐受性好，骨髓抑制发生率低[13]。基于上述研究，FDA批准氯化镭-223用于治疗有骨转移及相关症状、但是无内脏转移的CRPC患者。

CCRRPPCC药物治疗的思考

除上述已获美国FDA批准或已完成Ⅲ期临床研究的药物外，仍有众多化疗药物、作用于雄激素信号通路药物、免疫治疗药物、骨靶向药物及靶向药物（血管生成抑制剂、mTOR信号通路抑制剂、凋亡诱导药物、IGF信号通路抑制剂、Met激酶抑制剂等等）在进行Ⅱ期和（或）Ⅲ期临床研究，这其中一部分药物在未来也会逐渐进入临床应用。故目前我们面临的问题是众多的药物中如何正确的选择和合理的应用。

一、需要预测指标，确定优势患者

目前在这方面仅有少量研究，Ploussard等对37例mCRPC患者采用多西他赛治疗，其中17例Ⅲ型β-微管蛋白表达阳性，20例表达阴性。结果发现Ⅲ型β-微管蛋白表达阴性的患者疗效显著优于表达阳性者（OS：41.6月 vs 13.5月，P = 0.019）[14]。提示Ⅲ型β-微管蛋白是多西他赛疗效的预测指标。在另一项观察研究中，57例有骨转移的CRPC患者用阿比特龙治疗，治疗前进行骨髓活检，发现25例骨髓标本中有肿瘤浸润。25例中13例细胞核AR强表达且CYP17 表达≥10%，经治疗12例有效；另12例无AR或CYP17表达者，仅2例治疗有效[15]。

二、需要确定这些治疗药物选择的最佳顺序

对于要确定治疗药物的最佳顺序，目前尚缺乏相关的循证医学证据。

三、需要确定联合用药或序贯治疗是否优于单药治疗

既往研究证实对初诊的前列腺癌采用去势联合雄激素受体阻断剂较单用去势治疗有一定优势。新的内分泌治疗药物阿比特龙和恩杂鲁胺对mCRPC均有较好的治疗效果，然而两者联合应用是否有更好的效果，对于这方面的相关研究正在进行中。另外，其他药物联合应用的临床研究也在进行中。

四、国内治疗现状和应对策略

虽然在国际上多个治疗CRPC的药物已经或逐渐会进入临床应用，这些药物均可延长CRPC患者的OS或无转移生存期，但是国内目前可延长mCRPC患者OS的治疗药物只有多西他赛，对用多西他赛（75mg/m2）每3周给药+泼尼松治疗进展的患者，无标准的二线治疗药物。

（一）对于未行化疗的mCRPC患者根据患者的情况，可以有以下选择

（1）临床研究：目前及未来有较多治疗CRPC的新药会在国内开展临床研究。

（2）多西他赛（75mg/m2）每3周给药+泼尼松方案。

（3）目前常用的一些二线内分泌治疗药物。

（4）采用最佳支持治疗。

（二）对于多西他赛+泼尼松方案治疗进展mCRPC患者，根据患者的情况，可以选择

（1）临床研究：是首选的治疗方法。

（2）多西他赛+泼尼松+雌二醇氮芥方案[16-18]。

（3）多西他赛+泼尼松方案再次应用[19,20]。

（4）米托蒽醌+泼尼松方案。

（5）目前常用的一些二线内分泌治疗药物。

（6）采用最佳支持治疗。

总 结

自2004年以来，CRPC治疗领域发展迅速，展现了光明的前景，但选择范围窄，总体疗效改善不多。面对众多治疗药物如何选择以获得更好的疗效，减少毒副反应，降低治疗费用是一难题。因此，需要进行更多的随机对照研究获得更多的高质量的证据及更多的预测指标和预后指标来指导临床实践，对患者进行个体化治疗，使患者更多获益。

前列腺肿瘤; 综述

1 Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15)∶ 1502-1512

2 de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment∶ a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376(9747)∶ 1147-1154

3 Attard G, Reid AH, Yap TA, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confi rms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008; 26(28)∶4563-4571

4 Danila DC, Morris MJ, de Bono JS, et al. Phase II multicenter study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castrationresistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28(9)∶1496-1501

5 de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364(21)∶ 1995-2005

6 Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368(2)∶ 138-148

7 Tran C, Ouk S, Clegg NJ, et al. Development of a secondgeneration antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009; 324(5928)∶ 787-790

8 Scher HI, Beer TM, Higano CS, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer∶ a phase 1-2 study. Lancet 2010; 375(9724)∶ 1437-1446

9 Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367(13)∶ 1187-1197

10 Higano CS, Schellhammer PF, Small EJ, et al. Integrated data from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer. Cancer 2009; 115(16)∶ 3670-3679

11 Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010; 363(5)∶ 411-422

12 Smith MR, Saad F, Coleman R, et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castrationresistant prostate cancer∶ results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 379(9810)∶ 39-46

13 Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369(3)∶ 213-223

14 Ploussard G, Terry S, Maillé P, et al. Class III beta-tubulin expression predicts prostate tumor aggressiveness and patient response to docetaxel-based chemotherapy. Cancer Res 2010; 70(22)∶ 9253-9264

15 Efstathiou E, Titus M, Tsavachidou D, et al. Effects of abiraterone acetate on androgen signaling in castrateresistant prostate cancer in bone. J Clin Oncol 2012; 30(6)∶ 637-643

16 孙忠全, 钱伟庆, 宋建达, 等. 多西他赛加泼尼松3周方案失败后联合雌二醇氮芥治疗激素难治性前列腺癌.世界肿瘤杂志 2008; 7(1)∶ 13-15

17 孙忠全, 张正望, 钱伟庆, 等. 多西他赛加泼尼松耐药的前列腺癌联合雌二醇氮芥治疗22例报告. 中国男科学杂志 2011; 25(8)∶ 36-39

18 Sun ZQ. The addition of Estramustine to Prednisone/ docetaxel for Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer after P/D Failure∶ A Singlecenter Experience. J Urol 2013; 189(Suppl 4)∶ e391

19 Eymard JC, Oudard S, Gravis G, et al. Docetaxel reintroduction in patients with metastatic castrationresistant docetaxel-sensitive prostate cancer∶ a retrospective multicentre study. BJU Int 2010; 106(7)∶ 974-978

20 Loriot Y, Massard C, Gross-Goupil M, et al. The interval from the last cycle of docetaxel-based chemotherapy to progression is associated with the efficacy of subsequent docetaxel in patients with prostate cancer. Eur J Cancer 2010; 46(10)∶ 1770-1772

（2014-01-10收稿）

R 737.25

ddooii∶10.3969/j.issn.1008-0848.2014.02.001