高血压与肾交感神经活性的关系再评价

王新国 江凤林

高血压是一种常见的慢性疾病，常并发多种疾病而严重影响患者的生活质量，且增加心血管疾病患者的死亡风险，顽固性高血压的治疗至今仍是一个难题［1］。我们就高血压与肾交感神经活性的关系及治疗新技术做一综述。

1 高血压与肾交感神经的关系

交感神经过度兴奋常常导致血压上升，而高血压患者也往往合并交感神经活性增加，尤其是肾交感神经活性增加。肾脏交感神经主要通过两种路径来影响血压:肾传入交感神经纤维及肾传出交感神经纤维。目前对于肾脏交感神经哪种成分在调节血压方面起主导作用还不十分清楚，但长期处于异常兴奋状态，交感神经会使心脏和血管发生结构及功能的改变以及肾脏缺血等，将导致高血压的发生发展。

肾脏传出交感神经为来自脊髓的交感神经纤维，进入肾脏以后主要分布在肾小球系膜血管区、肾小球旁器和肾小管。肾传出交感神经纤维接受来自肾血管的压力及化学感受器传来的整合了的信号并向中枢神经系统传递，可激活肾小管基底外侧膜的Na+/K+ATP酶［2］，导致肾小管对水钠重吸收增加，介导水钠潴留;也可介导肾小球旁细胞分泌肾素，通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统，促使肾小动脉收缩［3］。即肾脏可通过传出交感神经纤维直接作用于肾脏促进水钠潴留，以及间接通过肾素促进血管紧张素Ⅱ与盐皮质激素的生成而介导肾血管的收缩及水钠潴留，来达到升高血压的目的。此外，有研究报道，肾传出交感神经接受的刺激强度不同，其所产生的效应也存在差异，在低频刺激下，主要影响肾素的分泌，而在高频刺激下，可影响肾小管对水钠的重吸收以及肾血管的收缩［4］。

另外，肾传入交感神经活性在高血压形成中也起重要作用。肾传入交感神经纤维末梢主要由两种感受器，即机械感受器与化学感受器组成，分别接受来自肾脏皮质和肾盂部分、感受肾脏动静脉压及肾小管内压力的变化的机械刺激信号，以及位于肾盂的黏膜下层、感受肾脏内多种化学物质水平变化的化学刺激信号，通过脊髓同侧的背根神经节(T8-L2)进入脊髓后，向脑干、下丘脑等多个部位进行投射，经交感神经中枢整合后，引起去甲肾上腺素释放，从而介导整个机体的交感神经活性，影响心血管系统的功能，其一方面可以增加心脏的心肌收缩力及其频率，另一方面可以引起腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩，而对血压进行调节。即肾传入交感神经纤维通过将肾脏的机械及化学刺激信号传入交感神经中枢，在调节交感神经张力中扮演重要作用。

近几十年来，随着对高血压发病机制研究的深入，发现交感神经在高血压发病机制中起重要作用，目前已经成为干预或控制高血压及其并发症的重要靶点［5］。有大量的证据表明，交感神经的过度激活，往往伴随血压的上升，表明交感神经的过度激活在高血压的发生及发展中起重要作用。如各种干预交感神经活性的药物，可以不同程度地降低血压。此外，有学者发现，高血压患者的血压水平与交感神经的活性存在线性相关［6］。Esler［7］认为，神经源性高血压约占高血压患者的50%以上，肾脏交感神经活性状态在原发性高血压的起病及长期维持过程中均起着重要作用。因而，去除交感神经尤其是肾交感神经为高血压的治疗提供了新的思路。

2 高血压去交感神经治疗的进展

在70年前，因为降压药物种类有限且不良反应较大、降压疗效不明显等，便采用了通过外科手术干预交感神经的办法来降低恶性高血压患者的血压。多数研究报道，通过外科手术途径切除交感神经后，可有效控制患者的血压［8］，且与药物治疗未控制组相比，高血压患者的死亡率明显下降，接受手术治疗的恶性高血压患者，大约有45%出现持续10年或以上的血压下降［9］。但此项手术具有较为严重的并发症，随着新的降压药物的相继问世，此项治疗手段也逐渐被淘汰［10］。尽管如此，这些研究及其发现表明交感神经是高血压发病机制中的一个重要因素，且通过减弱交感神经活性可以下调血压或达到有效控制血压，使血压达到目标水平或较为理想的血压水平。

目前，针对难治性高血压患者，采取植入颈动脉窦压力感受装置的治疗正在进行研究中，虽然取得的疗效十分令人鼓舞，但其仍需要采取外科手术处理［11］。有研究表明，肾交感神经活性增加可介导血压上升［12］，肾交感神经受到刺激后，会促进肾素分泌，减少尿钠排泄，并使肾阻力血管收缩，从而升高血压。此外，在狗的实验中，观察到长期刺激肾脏交感神经可介导高血压的形成［13］。还有研究显示，在肾交感神经活性增加的自发性高血压大鼠予以双侧切除肾脏后，其高血压的发展明显延迟，且血压的升高幅度明显下降［14］。由此，人们便将通过干预交感神经治疗高血压的机制转向通过干预肾交感神经。最近的解剖学研究表明，肾交感神经传入及传出神经纤维呈网状分布于肾动脉外膜，这为去肾交感神经治疗高血压提供了潜在的可能性［15］。有研究发现去除双侧肾脏后，可降低肌肉交感神经活性，这引发了人们对去除肾交感神经治疗高血压的设想［16］。基础实验已经证实，去肾交感神经可有效地降低血压，并使血浆去甲肾上腺素水平下降80% ～90%，且对肾血管壁没有损害［17］。于是，澳大利亚Krum等［18］便于2007年将经导管射频消融去肾交感神经术(catheter-based renal sympathetic denervation，RSD)治疗高血压的想法首次用于人类，进行验证性的降压实验，并于2009年报道了RSD治疗顽固性高血压的方法已取得了初步成功。此外，多个临床研究中心也相继报道了去肾交感神经的相关临床经验［19-20］。总之，临床研究和动物实验均证实，肾交感神经系统不仅在血压调节中起到重要作用，且阻断肾脏交感神经后有助于血压控制。由此，新的降压治疗技术即RSD应运而生。

3 高血压去肾交感神经治疗的疗效与评价

RSD技术能够得以迅速发展，是基于以下3个方面的原因:一是对交感神经尤其是肾交感神经过度激活在高血压发病机制中重要性的深入认识;二是解剖学对肾交感神经纤维的精确定位;三是肾交感神经对射频能源高度敏感。在澳大利亚及欧洲多个国家进行的多中心Symplisity HTN-1研究是第一个有关RSD治疗研究，是难治性高血压治疗里程碑式的研究［21］。患者的基线血压为(176/98±17/15)mmHg，平均手术时间38 min，154例患者中有4例出现轻微并发症，1例肾动脉夹层发生于消融治疗推送导管过程中，无进一步加重及后遗症;3例不需特殊治疗的穿刺部位并发症。81例患者术后6个月进行CT、磁共振、超声多普勒检查，未发现消融血管异常;其中1例消融术前肾动脉狭窄进展(与消融无关)需植入支架。无体位性低血压和电解质平衡失调，肾功能无改变，12 个月肾小球滤过率下降了 2.9 ml·min-1·1.73 m-2(P＞0.05)。术后12个月诊室收缩压水平大于180 mmHg的比例由基线的32%降为12%，160～179 mmHg的比例由65%降为22%，140～159 mmHg者由3%变为28%，血压140 mmHg以下患者比例由0变为38%;术后3年随访发现，45例初始认为RSD术后无反应者中，58%的患者在术后3个月有反应(定义为收缩压降低10 mmHg以上)，64%的1年后有反应，82%的2年后有反应，3年后100%的患者都有反应。

2009年6月9日至2010年1月15日共纳入24个中心106例顽固性高血压患者的Symplicity HTN-2随机对照研究中［22］，试验组患者基线时血压为178/96 mmHg，经RSD治疗后第6个月患者血压平均下降32/12 mmHg，48%的患者收缩压降低超过10 mmHg。但6个月后的降压效果不明显。不过，在本研究开始前便接受多药联合治疗的部分患者降压效果可一直持续到术后2.5年。对照组患者血压均无改变。据估测，实施该项介入手术可使患者卒中和心肌梗死的发病率降低约60%。

虽然截至目前，顽固性高血压患者RSD治疗后的短期降压疗效令人鼓舞。但RSD治疗的长期疗效性及安全性终点仍有待考虑［23-24］。为此，2011年7月由巴特(Bhatt)主持开展了大型多中心Symplicity HTN-3研究［25］，该研究在美国90家中心纳入535例顽固性高血压患者，随机接受RSD和抗高血压药物治疗，或者单独的抗高血压药物治疗，主要终点为术后6个月诊所测量血压较基线的变化，次要终点为24 h动态血压变化，安全性终点为术后1个月终末期肾病及手术并发症的发生率，以及术后6个月内新发肾动脉狭窄的发生率，作为评估使用Symplicity的导管系统进行RSD治疗顽固性高血压的安全性和有效性指标。近日，ACC 2014会议公布了Symplicity HTN-3研究的完整结果。6个月后，RSD组平均收缩压降低 14.13 mmHg，对照组平均降低11.74 mmHg，两组差异无统计学意义。24 h动态收缩压的改变同样差异无统计学意义(RSD组平均减少6.75 mmHg，假手术对照组平均减少4.79 mmHg);而与假手术组相比，任何原因死亡、终末期肾病、栓塞事件以及肾动脉或血管并发症等复合主要安全终点事件发生率差异无统计学意义。研究表明，RSD无疑是安全的，但其疗效并不显著，仍有待更多更大规模的临床研究予以验证。

4 展望

随着对高血压发病机制的研究进展，药物降压已不再是治疗高血压的唯一办法，RSD术为顽固性高血压的治疗开辟了新的道路，且该技术可能对其他与交感神经过度兴奋相关的疾病也有潜在益处。但高血压是多因素、多基因共同作用的结果，单纯去除肾交感神经是否长期安全有效，以及能否减少远期心血管事件，需要对接受RSD的患者进行长期随访，且未来仍需要进行更多研究，寻找更多的相关证据，以进一步研究其降压的机制，并从多个层面评定其临床疗效，才能将这一技术更广泛运用于临床，服务于患病人群。

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