粒细胞集落刺激因子在化疗患者中的应用调查

顾玉兰

作者单位：215500 常熟 江苏省常熟市第二人民医院肿瘤科

临床经验

粒细胞集落刺激因子在化疗患者中的应用调查

顾玉兰

作者单位：215500 常熟 江苏省常熟市第二人民医院肿瘤科

目的 调查本院恶性肿瘤化疗患者使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）的状况，以评估临床肿瘤学专业医师对G-CSF使用的规范性。方法 对2012年6月至2013年6月在本院肿瘤内科接受化疗的恶性实体瘤和淋巴瘤住院患者进行调查，记录个人信息、化疗情况及使用G-CSF的情况，参照G-CSF使用指南，评估其使用的合理性。结果 对171例化疗患者980次化疗进行调查，其中预防性使用G-CSF中，有129次使用与指南推荐相符（规范使用），有14次使用指南未推荐（使用过度）。181次有使用指征而未预防性使用（使用不足）。在治疗性使用G-CSF中，有高达428次（43.7%）的使用属于使用过度。结论 目前本院绝大部分患者的G-CSF使用与指南推荐不符，临床实践与指南推荐之间存在较大差异。临床肿瘤学专业医师要提高对G-CSF使用规范的认识，以促进G-CSF的规范、合理使用。

恶性肿瘤；化疗；粒细胞集落刺激因子；中性粒细胞减少

癌症患者使用骨髓抑制性药物后，注射促进白细胞生长的粒细胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）有助于预防中性粒细胞减少症的发生，减轻中性粒细胞减少的程度，缩短粒细胞缺乏症的持续时间，减少合并感染的风险。自20世纪80年代末期开始应用G-CSF于成人化疗导致的中性粒细胞减少症，取得了较好的疗效。但临床使用G-CSF的规范性尚未受到临床医师的重视，在使用G-CSF的过程中经常存在不规范的情况。本研究对在本院肿瘤内科接受化疗的肿瘤患者使用G-CSF的状况进行调查。

1 资料与方法

1.1 临床资料和药物

对本院肿瘤内科2012年6月至2013年6月接受化疗的成人恶性实体瘤和淋巴瘤住院患者进行调查，记录患者的基本信息（性别、年龄、肿瘤类型及其分期）、化疗情况（化疗方案、化疗周期数、既往治疗情况、治疗毒副反应、患者自身危险因素）和G-CSF使用情况（剂量、使用时间）等。药物为重组人粒细胞集落刺激因子（苏州中凯生物制药厂生产）。

1.2 G-CSF使用指南的相关定义和推荐

根据美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2006年发布的白细胞生长因子使用指南［1］和美国国家综合癌症网（National Com-prehensive Cancer Network，NCCN）2013年发布的髓细胞生长因子指南［2］的定义，化疗过程中G-CSF的使用主要包括一级预防性、二级预防性和治疗性使用G-CSF。该指南推荐G-CSF使用剂量为5 μg/（kg·d），在化疗结束后24～72 h开始使用。

1.3 本次调查对G-CSF使用情况的定义

根据上述G-CSF使用指南的推荐，本次调查将G-CSF实际使用情况与指南推荐相符者，定义为“规范使用”；将指南不推荐使用G-CSF，但实际使用了GCSF或使用G-CSF剂量过高，定义为“使用过度”；将指南推荐使用G-CSF，但实际却未使用G-CSF或使用的剂量不足，定义为“使用不足”。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0软件对数据进行处理和分析。数据以频数和百分率表示，进行描述性统计学分析。

2 结果

2.1 化疗患者的基本信息

本研究对171例化疗患者的980次化疗进行调查。171例患者中男性108例，女性63例，其中年龄＞65岁者43例。肿瘤类型主要有胃癌（20.5%，35/171）、结肠癌（18.1%，31/171）、直肠癌（12.3%，21/171）、乳腺癌（11.1%，19/171）和非小细胞肺癌（9.4%，16/171）等。

中性粒细胞减少性发热（febrile neutropenia，FN）危险评估的因素有疾病、化疗方案、患者危险因素和治疗目的等。参照相关指南，全组在980次化疗中，42次（4.3%）化疗方案所致FN风险＞20%（高度风险），最常见的化疗方案包括TAC方案（多西紫杉醇+阿霉素+环磷酰胺）（1.8%，18/980）和DCF方案（多西紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶）（1.5%，15/980）。492次（50.2%）化疗方案所致FN风险为10%～20%（中度风险），最常见的化疗方案包括FOLFOX方案（奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）（40.3%，395/980）、TP方案（紫杉醇+顺铂）（2.1%，21/980）、DC方案（多西紫杉醇+卡铂）（1.8%，18/980）、NP方案（长春瑞滨+顺铂）（1.6%，16/980）、EP方案（依托泊苷+顺铂）（1.5%，15/980）和FEC→T方案（氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺、多西紫杉醇）（1.3%，13/980）。在938次中度-低度FN风险（FN风险≤20%）的化疗方案中，268次（27.3%）化疗存在患者危险因素。最常见的患者危险因素包括强烈的前期治疗（11.8%，116/980）、化疗前出现中性粒细胞减少（6.6%，65/980）、年龄＞65岁（8.9%，87/980）。

2.2 化疗患者使用G-CSF的调查结果

在预防性使用G-CSF的相关调查中，共使用GCSF143次，其中129次化疗时G-CSF使用的时机与指南推荐相符（规范使用），14次化疗时预防性使用G-CSF是在指南未推荐预防性使用的情况下进行的（使用过度）。181次有使用指征而未预防性使用（使用不足）。在治疗性使用G-CSF的相关调查中，共使用G-CSF 459次，只有31次规范使用G-CSF，有高达428次的G-CSF治疗性使用属于使用过度。

G-CSF使用指南推荐在化疗结束后24～72 h开始使用G-CSF，不推荐与化疗同一天使用，而本次研究中有49次使用G-CSF是在化疗后24 h内进行，与指南推荐不符。

2.3 G-CSF的毒副反应

在使用G-CSF过程中，主要毒副反应有关节痛、骨痛和肌肉酸痛等流感样症状（245/980），少见有低血压、皮肤血管炎。

3 讨论

中性粒细胞减少是肿瘤放疗和化疗中常见的毒副反应，随之引起的中性粒细胞减少性发热可致感染而危及生命，这是最危重的肿瘤急症之一，患者死亡率为7%～11%［3，4］。近年来随着粒细胞集落刺激因子在临床的广泛应用，感染相关死亡的风险已显著降低［5～7］。但是，G-CSF在参与肿瘤治疗中是一把双刃剑，在为肿瘤治疗保驾护航的同时，对肿瘤治疗亦带来不利的影响，如G-CSF促进血管内皮细胞生成的作用［8］可能给机体带来不利影响，G-CSF及其受体在多种肿瘤中呈高表达趋势［9，10］，有可能参与肿瘤细胞的增殖和分化等，还可引起高黏滞血症、肺损伤、骨坏死、变态反应、自发性脾破裂、精神异常、骨髓坏死和毛细血管渗漏综合征等［11～16］。所以临床应用G-CSF应严格掌握适应证，避免出现治疗以外的毒副反应。

本次调查中，181次（18.5%）化疗指南推荐预防性使用G-CSF而没有使用，占预防性使用G-CSF的53.4%，也就是说，这部分患者有极高的风险出现中性粒细胞减少性发热合并感染，可能导致化疗推迟或取消化疗，甚至有生命危险。在本文调查统计期间共有127次化疗因患者中性粒细胞减少而被推迟或取消化疗，有3例患者因严重骨髓抑制而放弃治疗，拒绝入院继续化疗，有2例患者因中性粒细胞减少并发重症肺部感染转至重症监护抢救治疗。在中性粒细胞减少事件中，只有31次（3.2%）规范使用G-CSF，有428次（43.7%）的G-CSF治疗性使用属于使用过度，此部分的G-CSF治疗性使用剂量本应可避免，虽然使用G-CSF后未发生严重毒副反应，但有数十人因骨痛反应影响了化疗的依从性，并且由于存在严重反应的风险，不仅对患者的病情无益，还增加了患者的负担，致大部分患者的治疗费用有不同程度地增加。本研究发现，目前本院G-CSF的使用大多与指南推荐不符，不规范使用主要集中在G-CSF预防性使用不足和治疗性使用过度。主要原因有：①临床肿瘤学专业医师对相关指南的认识不足，对G-CSF的使用没有基于循证医学的临床规范或指南加以指导，忽视或随意扩大G-CSF的临床使用指征；②患者依从性差，常不能按医嘱定期复查血常规，一旦发现有中性粒细胞减少，临床医师为了规避风险，常常先行升白细胞治疗，以避免产生严重的后果。对于有预防性升白细胞治疗指征而尚未发生粒细胞减少的情况，患者往往不愿意接受升白细胞治疗。另外，因本院G-CSF的剂量规格有限，在使用G-CSF中按照患者体重计算药物剂量，只能选择相近的剂量，可能剂量不足或偏高，造成与标准剂量之间存在差异。

在临床实际使用中应充分权衡G-CSF的药效和对患者的危险程度，以及药物的不良反应。临床医师应提高对G-CSF规范使用的认识，在使用时应全面考虑患者的实际情况，同时着力于建立良好的医患沟通关系，以提高患者治疗的依从性。鉴于目前在国内尚缺乏G-CSF指南的情况下，ASCO和NCCN的使用指南具有很强的借鉴和指导意义。同时，期待早日建立基于中国人群的G-CSF的相关使用指南，以更好地指导临床医师的实践和造福于广大肿瘤病患者。

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［2014-03-03收稿］［2014-05-09修回］［编辑 阮萃才］

R730.5

A

1674-5671（2014）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.02.17