培美曲塞治疗消化道肿瘤研究进展

陈建祥 毛伟敏

●综 述

培美曲塞治疗消化道肿瘤研究进展

陈建祥 毛伟敏

培美曲塞是一类新型的抗代谢类抗癌药物，通过阻断嘌呤和嘧啶合成所需要的三种酶——胸腺嘧啶核苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）、二氢叶酸还原酶（glycinamide ribonucleotide formyltransferase，DHFR）、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶（dihydrofolate reductase，

GARFT），使细胞周期停止于S期，从而抑制肿瘤细胞的生长[1]。因其作用于与叶酸合成有关的多种酶而被称为“多靶点抗叶酸制剂”，具有较好的临床应用前景。培美曲塞分别于2004年2月和10月被美国FDA批准用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗和晚期非小细胞肺癌二线治疗。随后有多个Ⅱ～Ⅲ期临床试验证明了培美曲塞单药或联合化疗对其它晚期肿瘤也有很好的疗效，如胃肠道肿瘤、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌等多种实体瘤，尤其对常规方案治疗失败的患者，培美曲塞给他们带来了新的希望。

1 药理学基础

1.1 化学结构 培美曲塞是一个全合成的抗叶酸代谢药物，其化学名为N-[4-[2-（2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯〔2，3-d]嘧啶-5-yl）乙基〕苯甲酰]-L-谷氨酸二钠，分子式为C20H19N5Na2O6·7H2O，分子量597.49kD。

1.2 作用机制 培美曲塞通过抑制细胞增殖过程中的叶酸代谢从而起到抗肿瘤作用，它的化学结构与叶酸受体α结合的亲和力很高，相互结合后由叶酸受体转运入细胞内，其转运动力学与甲氨喋呤类似[2]。在细胞内培美曲塞通过叶酰聚谷氨酸合成酶（FPGS）的催化，由多聚谷氨酸盐转化为具有活性作用的五聚谷氨酸盐。这个过程主要发生在肿瘤细胞内，而在正常组织细胞中作用低下，使得培美曲塞能相对特异的作用于肿瘤细胞[3]。五聚谷氨酸盐抑制TS的能力比单体谷氨酸盐高100倍[4]。

TS是一种叶酸依赖酶，催化脱氧尿嘧啶核苷酸转化为脱氧胸腺嘧啶核苷酸。培美曲塞抑制TS后，DNA合成减少。除此以外，培美曲塞还抑制DHFR和GARFT，两者是叶酸依赖酶，与嘌呤合成有关。总之培美曲塞可通过抑制多种代谢酶，导致肿瘤细胞嘌呤和嘧啶合成障碍。

1.3 药效学 临床前研究证实培美曲塞具有广谱的抗肿瘤活性，对包括白血病、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、回盲部癌、肝癌等在内的多种肿瘤细胞株具有细胞毒反应，其中包括人急性淋巴细胞白血病细胞、结肠癌GC3PC1细胞和回盲肠癌HCF8细胞[5]。且本品对高表达TS（对5-氟尿嘧啶和雷替曲塞耐药）的乳腺癌MCFTDX细胞株和大肠癌H630R10细胞株也有效，表明本品有望用于对5-氟尿嘧啶和雷替曲塞等耐药肿瘤的治疗。Teicher等[6]研究发现，培美曲塞与5-氟尿嘧啶可产生协同作用，该方案比5-氟尿嘧啶联合甲氨喋呤有更好的抗癌疗效。同样与吉西他滨、铂类、长春瑞滨（NVB）、紫杉醇或环磷酰胺联用也有相加或协同作用；在分次放疗前给予培美曲塞可使疗效增加2～3倍[7]。Britten等[8]发现在体外试验中浓度分别为0.1、1.0和10μg/ml的培美曲塞作用1h后，358个标本中有41%可用于药效学评价，结果表明浓度越高抗肿瘤活性越强。在10μg/ml浓度时对结直肠癌的有效率高达32%，对易耐药的肝癌细胞株亦有效，而且培美曲塞与氟尿嘧啶、顺铂、紫杉类药、伊立替康等不存在完全交叉耐药性。可能正是由于培美曲塞抗叶酸作用的多靶点性，使其具有抗瘤谱广、不易产生耐药性的优点。

1.4 人体药代动力学 培美曲塞在体内代谢符合二室模型，具有快速分布和清除相，蛋白结合率约为80%。其分布容积为5.63～8.25L/m2，血浆平均半衰期为2～3h。一项群体药代动力学研究表明，体重、血清转氨酶、肌酐清除率和叶酸缺乏都会影响培美曲塞的清除；而培美曲塞与其他药物联合应用的研究表明，包括顺铂在内的铂类药均不影响培美曲塞的药物代谢，口服叶酸片或肌肉注射维生素B12也不影响培美曲塞的代谢[9]。

2 培美曲塞治疗消化道肿瘤的临床研究

2.1 胃癌 刘永刚等[10]予培美曲塞单药治疗进展期胃癌，500mg/m2，21d为1个周期，连用4个周期。在11例可评价患者中完全缓解（CR）0例、部分缓解（PR）2例，稳定（SD）5例，疾病进展（PD）4例，有效率（CR+PR）18.2%，临床受益率（CR+PR+SD）63%。所有患者在治疗过程中均补充了叶酸和维生素B12，不良反应发生率显著降低，骨髓抑制Ⅳ度0例、Ⅲ度2例、血白细胞减少9例、贫血2例、血小板减少1例。胃肠道反应Ⅲ度1例、恶心8例、呕吐3例、腹泻2例。其它不良反应有转氨酶升高10例、肌酐清除率降低3例、中性粒细胞减少性发热3例、乏力6例、口腔溃疡2例，患者均可耐受，经对症处理后不影响后续治疗。因此在培美曲塞的推荐用法中，常规补充叶酸片和维生素B12针剂，可以减轻药物毒性并提高用药安全性。

由于培美曲塞单药治疗胃癌的疗效得到证实，研究者进一步开始研究以培美曲塞为主的联合用药。Wei等[11]报道培美曲塞联合伊立替康治疗一、二线化疗失败的进展期胃癌，培美曲塞500mg/m2第1天给药，21d为1个周期，至少完成2个周期以上，直到PD或无法耐受毒性。在23例可评价患者中3例（13%）获得PR，另有5例（22%）SD，15例（65%）PD，不良反应可以耐受。Celio等[12]开展了培美曲塞联合奥沙利铂方案一线治疗进展期胃癌的Ⅱ期临床试验，培美曲塞500mg/m2+奥沙利铂120mg/m2第1天给药，21d为1个周期，共6个周期或至PD。在44例可评价患者中有4例（11%）获得CR，12例（27%）获得PR，中位进展时间（TTP）6.2个月，中位生存期10.8个月，提示该方案治疗进展期胃癌是安全有效的。

2.2 食管癌 沙丹等[13]开展了培美曲塞联合奥沙利铂治疗晚期食管癌的临床研究，入组66例晚期食管癌患者，随机分为两组：治疗组给予培美曲塞500mg/m2静脉滴注，第1天；奥沙利铂120mg/m2静脉滴注，第1天，21d为1个周期。对照组给予5-氟尿嘧啶500mg/m2静脉滴注，第1～5天，顺铂80mg/m2静脉滴注，分3d，21d为1个周期。结果显示治疗组总缓解率为68.8%，对照组总缓解率为44.1%，两组比较有统计学差异（P= 0.044）。治疗组血白细胞减少的发生率低于对照组，但无统计学差异（P＞0.05）；治疗组恶心、呕吐和腹泻发生率显著低于对照组（均P＜0.05），神经毒性的发生率显著高于对照组（P＜0.05）。该研究表明培美曲塞联合奥沙利铂治疗晚期食管癌安全性好、有效率高，不良反应可以耐受。

Li等[14]开展了选择性淋巴结后程加速超分割放疗联合培美曲塞加顺铂同期化疗治疗局部晚期食管鳞癌的I期临床研究，入组12例胸段食管鳞癌患者，临床分期T3-4N1M0-1a，放疗剂量59.6Gy/34次，5.4周内完成；化疗方案：顺铂10mg/m2，第1～5天，培美曲塞从500mg/m2开始递增，第1天给药，21d为1个周期。3例入培美曲塞500mg/m2剂量组，9例入培美曲塞400mg/m2剂量组，前组2例出现剂量限制性毒性，而后组9例中只有2例出现剂量限制性毒性，整组8例患者达到CR，4例患者PR，随访9个月，没有出现PD。结论显示，选择性淋巴结后程加速超分割放疗同步化疗是可行的，培美曲塞的最大耐受剂量为500mg/m2，推荐剂量为400mg/m2，尽管不良反应常见，但该方案是安全有效的，且耐受性较好。

Jatoi等[15]进行了培美曲塞和卡铂联合放疗加手术治疗局部晚期食管癌与胃食管交界部肿瘤的Ⅱ期研究。共入组26例患者，培美曲塞500mg/m2，第1天给药，卡铂AUC为6，第1天给药，21d为1个周期；同步放疗剂量50.4Gy/28次。结果23%（6/26）患者病理完全缓解（PCR），22例肿瘤完全切除，中位生存时间17.8个月。在新辅助治疗组中，22例患者至少有1次3级或以上不良事件，8例患者至少有1次4级不良事件。术后30d内患者发生死亡3例，1次4级不良事件（血栓形成）和3次3级不良事件。研究显示，该新辅助方案疗效肯定，但PCR率不够理想，有待于进一步临床研究。

2.3 结直肠癌 为评价培美曲塞单药治疗晚期结直肠癌的临床疗效，赵梅等[16]的研究中入组34例患者，其中结肠癌20例，直肠癌14例；根治或姑息手术21例，未手术13例；既往化疗过的18例，从未化疗过的16例；其中肝转移21例，肺转移6例，腹腔淋巴结转移25例，腹壁转移3例，盆腔淋巴结转移9例，骨转移8例。培美曲塞500mg/m2，第1天，21d为1个周期，共3～6个周期。所有患者均进行疗效评价，其中CR患者1例，PR患者8例，有效率（CR+PR）26.5%。有效病例中，化疗前因转移或局部复发导致的腹痛、腹胀、大小便不畅、疼痛等症状，治疗后均有明显好转。发生Ⅲ～Ⅳ度血液性不良反应3例（8.8%）；在非血液性不良反应方面，主要表现为Ⅰ～Ⅲ度胃肠道反应和疲乏，其中有疲乏感者15例（44.1%），Ⅲ度疲乏2例（5.9%）；发热5例（14.7%）；无明显肝肾和心脏不良反应。

由于单药治疗结直肠癌的疗效得到确定，研究者开始尝试与其他药物的联合化疗。Louvet等[17]开展了培美曲塞联合伊立替康每2周疗法二线治疗晚期大肠癌的Ⅱ期研究，入组44例一线接受过FOLFOX方案的晚期大肠癌患者。方案为第1天先培美曲塞400mg/m2，后伊立替康180mg/m2，14d为1个周期，最多达12个周期。结果显示临床总有效率（RR）为13.6%（6/44），中位无进展生存期（PFS）4.0个月，总生存期（OS）为13.9个月。出现Ⅲ和/或Ⅳ度不良反应中，疲劳发生率20.5%，中性粒细胞减少18.6%，腹泻13.6%，转氨酶升高9.5%，贫血9.3%，呕吐6.8%。该研究认为作为二线治疗FOLFOX方案失败的晚期大肠癌，培美曲塞联合伊立替康至少可以达到伊立替康联合醛氢叶酸及氟尿嘧啶相似的疗效，且不良反应耐受性较好，但仍需进一步临床研究。Wu等[18]开展了以培美曲塞联合化疗二线或三线治疗晚期结直肠癌的Ⅱ期临床研究，方案为培美曲塞500mg/m2，第1天给药，21d为1个周期，联合化疗药物有：奥沙利铂、伊立替康和顺铂。共入组30例患者，在29例可评价患者中，1例PR，6例SD，22例PD，有效率为3.45%（1/ 29），TTP为2.5个月。最常见的不良反应有：轻、中度发热、肝损害、骨髓抑制、恶心、呕吐、便秘、腹痛、腹泻和皮疹。该研究显示培美曲塞联合化疗方案在晚期结直肠癌治疗中疗效确定，且不良反应可以耐受。

2.4 胰腺癌 2005年一项培美曲塞联合吉西他滨治疗胰腺癌的多中心随机Ⅲ期临床试验报道，565例患者中单用吉西他滨组282例，两药联合组283例，结果显示两药联合与单用吉西他滨对患者生存期无影响，但能提高肿瘤反应率（14.8%vs 7.7%），延长无病生存期，提高患者生活质量[19]。Heinemann等[20]在评估胰腺癌患者以吉西他滨为基础的联合化疗疗效的Meta分析中，吉西他滨联合培美曲塞与单药吉西他滨除能提高反应率外，对其他生存指标无影响。

Boeck等[21]进行了培美曲塞二线治疗吉西他滨失败的晚期胰腺癌的多中心Ⅱ期临床试验。入组的52例患者均为既往接受单药吉西他滨或含吉西他滨联合方案治疗失败，予以培美曲塞500mg/m2，第1天，21d为1个周期，直至PD或无法耐受不良反应。结果显示2例患者PR，10例SD，12例患者CA19-9下降在50%以上，3个月生存率为75%，TTP为7周，中位生存时间20周。发生Ⅲ和/或Ⅳ度血液学不良反应：中性粒细胞减少17.3%，血小板减少5.8%，贫血3.8%。最常见的非血液学不良反应：腹泻、恶心、口腔炎和咽炎，各23.1%。该研究认为培美曲塞对于吉西他滨治疗失败的晚期胰腺癌患者是安全、有效的。

2.5 原发性肝癌 由于起病隐袭，原发性肝癌在诊断时往往已处于晚期，无法手术切除。使得寻找新的药物治疗方法十分必要。Cohn等[22]报道了培美曲塞单药治疗进展期原发性肝癌的Ⅱ期多中心研究，入组21例初治患者，给予培美曲塞600mg/m2，21d为1个周期，治疗直至PD。结果在18例可评价患者中，仅有4例患者SD，14例PD，中位生存期为5.2个月。最常见的Ⅲ度血液学不良反应：中性粒细胞减少29%（6/21）、血小板减少14%（3/21）、未见Ⅳ度不良反应，无化疗相关性死亡。该研究显示培美曲塞单药治疗进展期肝癌耐受性好，但疗效尚不确定。

二线治疗晚期肝癌的临床研究中，廖小莉等[23]报道培美曲塞联合顺铂治疗FOLFOX4或XELOX方案化疗失败后的晚期肝癌患者，有效率为6.7%，疾病控制率为46.7%，中位PFS为2个月，中位OS为8.1个月。不良反应主要有骨髓抑制、恶心、呕吐及皮疹。骨髓抑制主要表现为血白细胞减少，多为Ⅰ～Ⅱ度；其它不良反应经对症处理后缓解。该方案疗效好，不良反应可以耐受。

Bareford等[24]开展了索拉非尼在肿瘤细胞内通过自噬依赖机制增强培美曲塞细胞毒性反应的研究，在异种移植及同系的乳腺癌和胶质母细胞瘤的动物模型中，索拉非尼与培美曲塞的联合应用抑制了肿瘤的生长，没有造成正常组织及动物体的损伤。研究结果显示，两药联用通过自噬的形式，导致内在细胞凋亡通路的激活，从而产生协同作用，增强了对肿瘤的杀伤能力。

3 结论

培美曲塞作为一种新型多靶点的抗叶酸制剂，通过对叶酸代谢途径中依赖性酶的多靶点抑制，造成嘌呤和嘧啶合成障碍，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。由于培美曲塞能够作用于多个靶点，从而降低了肿瘤耐药的发生；而且被抑制的多个靶点之间可能存在协同作用。正是这些独特的优势使得培美曲塞具有更好的临床应用价值。目前我国消化道肿瘤的发病率很高，药物治疗在其综合治疗中有着重要作用。培美曲塞由于其相对独特的作用机制，与其它化疗药物联合治疗有效率明显提高，且不良反应较轻，耐受性较好。进一步临床研究一方面是尝试新的联合化疗方案并扩大样本，另一方面是寻求培美曲塞与靶向药物的结合。

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2013-09-24）

（本文编辑：胥昀）

310022 杭州，浙江省肿瘤医院胸部放射治疗科

毛伟敏，E-mail:maowm1218@163.com