糖尿病患者合并急性冠状动脉综合征的抗栓治疗及再血管化治疗

刘兵 何青

.2014海峡心血管专家论坛.

糖尿病患者合并急性冠状动脉综合征的抗栓治疗及再血管化治疗

刘兵 何青

糖尿病； 治疗学

糖尿病患者合并急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS)的预后往往更差，这和多种因素相关，如动脉粥样硬化负荷重、血管病变弥漫、血管内皮功能受损严重及血小板活性异常等。无论是药物还是再血管化治疗方面，此类患者根据指南建议治疗其获益将更大。

根据国际糖尿病联盟（IDF)的最新统计，2013年在20至79岁成年人中，全球糖尿病患病率为8.3%，患者人数已达到3.82亿，其中80%在中等和低收入国家。中国糖尿病人数9 840万，居全球首位，其次是印度6 510万，美国2 440万，巴西1 190万，俄罗斯1 090万。糖尿病患病人数的增长使心血管风险的重要性更为凸显，糖尿病合并ACS的患者具有更高风险和不良的预后。相比其他心血管疾病主要风险如高血压及血脂异常，糖尿病相关的心血管疾病患病率增加所导致医疗成本的增加更为显著［1］。

糖尿病除了是冠心病的首要易患危险因素，也与ACS的早期及中晚期死亡直接相关；TIMI研究的结论提示，ACS患者死亡风险相关因素的总和大约与糖尿病单一因素相当。2007年发表在JAMA的一项荟萃分析中，共纳入11个临床研究（1997—2006年)中的60 000多例ACS患者，其中糖尿病占17%（10 613例)。多因素分析显示除外其他危险因素，糖尿病患者的短期（30 d)及长期（1年)死亡率增加了一倍。近期多项随机对照研究证实，即使接受了现代药物治疗及介入治疗，糖尿病合并ACS患者的死亡率依然2倍于非糖尿病者；CRUSADE注册研究中的ACS入院患者，糖尿病患者的死亡率更高［2］。

糖尿病合并ACS患者死亡率显著升高的原因与多种因素相关。目前临床研究提出了几种可能性，如糖尿病合并其他心血管风险的概率更高、动脉粥样硬化负荷更重、持续高血糖症、炎性反应更加重易栓倾向，尤其显著增强的血小板聚集性［3］。这些病理生理机制导致糖尿病患者更易罹患冠心病，合并ACS时死亡率增加，接受再血管化治疗时无论是经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI)或冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG)，糖尿病患者远期预后更差。

1 糖尿病合并ACS患者的抗血小板治疗

1.1 阿司匹林

糖尿病合并冠心病患者常规应用阿司匹林作为基本的预防策略是毫无争议的。美国糖尿病协会建议所有糖尿病患者服用低剂量阿司匹林（75～162 mg/d)作为二级预防，降低心、脑血管病及ACS事件发生风险［4］。一项纳入287项二级预防研究的荟萃分析，包括212 000例患者，均患有心血管疾病或存在发生心血管事件的高风险因素。荟萃分析显示高危亚组（包括心肌梗死、卒中或短暂脑缺血发作及其他大血管疾病相关病史的患者)抗血小板治疗可以降低23%的心血管事件风险；研究还发现每日服用低剂量阿司匹林（75～150 mg/d)与高剂量同样有效，但是服用低剂量阿司匹林的出血风险显著下降。抗血栓治疗试验协作组（ATC)研究中的4 500例糖尿病患者，抗血小板治疗组心血管事件发生率较非抗血小板治疗组显著降低（19.3%比23.5%，P＜0.01)；42 000例非糖尿病患者中，抗血小板治疗组心血管事件发生率较非抗血小板治疗组也显著降低（13.7%比17.2%，P＜0.001)。虽然糖尿病患者的心血管事件发生率明显高于非糖尿病患者，但是抗血小板治疗在两类患者中的获益相当（每治疗1 000例糖尿病患者或非糖尿病患者分别预防42例和35例心血管事件)。该荟萃分析再次确认了确诊冠心病患者长期阿司匹林抗血小板治疗的益处。

1.2 氯吡格雷

CAPRIE研究是一项大型二级预防研究，纳入了19 185例近期心肌梗死、脑卒中及外周动脉疾病的心血管高危患者，比较氯吡格雷（75 mg/d)与阿司匹林（325 mg/d)单药治疗的临床效果［5］；每年一级事件复合终点心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中)发生率，氯吡格雷组为5.32%，阿司匹林组5.83%，氯吡格雷组较阿司匹林组的相对风险下降8.8%（P=0.042)；其中每治疗1 000例糖尿病患者可以预防21例心血管事件，每治疗1 000例胰岛素依赖糖尿病患者则可以预防38例心血管事件；而在非糖尿病患者，氯吡格雷组复合终点风险降低（11.8%)与阿司匹林组风险降低（12.7%)差异无统计学意义［6］。因此，美国糖尿病协会建议氯吡格雷仅用于高危的糖尿病患者及不能耐受阿司匹林的患者［7］。

糖尿病合并ST段抬高型心肌梗死（STEMI)患者中，阿司匹林联合氯吡格雷治疗的获益并不明确。CLARITY-TIMI28研究中将因急性心肌梗死接受溶栓的患者随机分配入氯吡格雷组（负荷剂量300 mg，维持剂量75 mg/d)或安慰剂组［8］，复合终点事件（30 d心血管死亡、再发心肌梗死或由再发心肌缺血导致紧急再血管化治疗)的发生率氯吡格雷组显著降低20%；但是纳入该研究的575例糖尿病患者的亚组数据在后期进行分析后发现，282例住院后接受PCI治疗的糖尿病患者，在PCI术前接受氯吡格雷治疗者复合终点事件发生率降低了39%［9］，差异无统计学意义（P＞0.05)，可能是研究例数过少所致。

“氯吡格雷反跳”是指在突然停用氯吡格雷后血小板活性显著增加的现象，这会导致急性冠状动脉闭塞事件显著增加，这一现象在糖尿病患者中更为明显。一项研究随访了3 137例ACS的患者，90 d内中断氯吡格雷治疗的糖尿病患者的死亡或心肌梗死发生率［incidence rate ratio（IRR):2.37；95%CI:1.34～4.19］高于非糖尿病患者（IRR: 1.75；95%CI:1.22～2.52)。糖尿病患者不良事件的高发生率可能与停用氯吡格雷后不良事件高发有关。ACS的指南建议无论采用何种治疗策略（有创或无创)，均应在发病后连续服用氯吡格雷1年以上。

多项研究发现，临床使用阿司匹林及氯吡格雷的抗血小板作用变异很大。对于阿司匹林或氯吡格雷抗血小板作用无反应被定义为对这些药物“抵抗”或“低反应”。有小规模的研究提示，糖尿病患者阿司匹林及氯吡格雷抵抗更为常见，尤其在接受胰岛素治疗的胰岛素依赖糖尿病患者中［10］。

1.3 普拉格雷

普拉格雷是新型抗血小板药物中的一种，显著抑制血小板P2Y12嘌呤受体，较氯吡格雷抗血小板变异性明显减低。TRITON-TIMI 38研究作为一项里程碑式的研究，比较普拉格雷与氯吡格雷的疗效。研究共纳入13 608例ACS患者，其中3 146例糖尿病患者，776例在入组时正在接受胰岛素治疗。结果显示非糖尿病普拉格雷组复合终点事件（心原性死亡、心肌梗死或卒中)发生率显著降低（9.2%比10.6%，P=0.02)；糖尿病患者这一获益更加显著（12.2%比17.0%，P＜0.001)。糖尿病患者使用普拉格雷可以显著降低心肌梗死事件的发生（P= 0.02)；在出血事件的比较中，虽然非糖尿病患者TIMI大出血事件在普拉格雷组显著增加（1.6%比2.4%；HR:1.43；P=0.02)，但是在糖尿病亚组中，两组间TIMI大出血事件发生率类似（2.6%比2.5%；HR:1.06；P=0.81)。糖尿病患者应用普拉格雷的临床净获益十分显著（14.6%比19.2%；HR: 0.74；P=0.001)，但非糖尿病患者不明显（11.5%比12.3%；HR:0.92；P=0.16)；更为重要的是，普拉格雷治疗组的支架内血栓发生率明显降低，无论是全部研究人群（0.9%比2.0%)还是糖尿病亚组患者（2.0%比3.5%)。这些研究结果提示普拉格雷在显著降低缺血事件及支架内血栓发生率的同时不增加糖尿病患者的出血风险。因此对于糖尿病合并ACS患者普拉格雷治疗可能有长期的益处。

1.4 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂

目前有很多关于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在糖尿病合并ACS患者的研究结果。一项荟萃分析［11］纳入6项在ACS患者使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的研究，其中22%（6 458例)患有糖尿病，使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的患者30 d死亡率显著低于未使用的患者（4.6%比6.2%，P=0.007)；但该研究中22 000例非糖尿病患者，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂并未改善使用者的生存率；因ACS住院接受PCI治疗的1 279例糖尿病患者，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的效果更为显著，30 d死亡率降低近3%（从4%降至1.2%，P=0.002)。

2 糖尿病合并ACS患者的抗凝治疗

2.1 依诺肝素

SYNERGY研究纳入了9 978例ACS患者（住院期间90%行冠状动脉造影检查，近1/3患者使用了GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂)，研究评估依诺肝素与普通肝素的疗效。SYNERGY研究发现30 d及6个月复合事件发生率（死亡、心肌梗死、再次再血管化治疗及卒中)在依诺肝素组及普通肝素组间差异无统计学意义，其中的糖尿病亚组（2 926例)也得到了类似的结果［12］。A to Z研究纳入了3 987例ACS患者，随机进入依诺肝素治疗组及普通肝素治疗组，均接受了阿司匹林及替罗非班治疗［13］。结果提示依诺肝素并未使糖尿病患者（751例)额外获益，30 d复合终点事件（死亡、心肌梗死、心肌缺血复发)在依诺肝素组稍低于普通肝素组，但组间差异并无统计学意义（8.4%比10.7%，P＞0.05)。基于这两项研究的发现，在糖尿病患者合并ACS及进行择期PCI的情况下，普通肝素与依诺肝素同等推荐。

2.2 比伐卢定

临床应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂因合并较高的出血发生率而受到一定的限制。目前大量文献证实出血对临床预后及医疗消耗（死亡、心肌梗死、卒中、住院时间及住院花费)有重要的影响［14］，会部分抵消其心血管获益。相对GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，比伐卢定（直接凝血酶抑制剂)在ACS患者中抗缺血作用与其相似但是同时出血风险更低［15-16］。HORIZONS-AMI研究纳入了3 602例急性STEMI患者，所有患者均接受急诊PCI治疗，这些患者随机分配至比伐卢定组及GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组，两组均与普通肝素联合应用［17］；结果比伐卢定组大出血（4.9%比8.3%，P＜0.001)及30 d临床不良事件发生率（9.2%比12.1%，P=0.005)均显著降低。ACUITY研究纳入13 819例ACS患者，随机分配入比伐卢定组单独治疗组、比伐卢定联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组、肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂及依诺肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组，结果比伐卢定减少复合缺血事件相同于其他药物，同时显著降低大出血风险47%（3.0%比5.7%；RR:0.53；95%CI:0.43～0.65)；针对糖尿病亚组（3 852例)的析因分析也确认了相同的结论［16］；尤其是在糖尿病患者中比伐卢定单独治疗组与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂联合肝素治疗组复合缺血事件发生率相似（7.9%比8.9%，P=0.39)，但是大出血发生率显著下降（3.7%比7.1%，P＜0.001)，复合事件的发生率有所下降（10.9%比13.8%；P=0.02)。

3 糖尿病合并ACS患者再血管化治疗

糖尿病患者冠心病的病理及解剖特点与其他亚组患者差异显著，这种差异对再血管化治疗的效果有重要的负面影响。冠状动脉造影及解剖学研究发现，糖尿病患者的左主干病变、三支病变及弥漫病变更为常见［18］，毗邻病变区域的冠状动脉的内径更小；糖尿病患者的冠状动脉血管可能更难适应血管的严重梗阻性病变，易发生负性重构，这导致弥漫病变在糖尿病患者中更为常见［19-21］。糖尿病患者的冠状动脉病变中，完全闭塞病变、动脉粥样硬化高负荷斑块、富含脂质核心斑块更为常见，因此更易发生斑块破裂。糖尿病患者形成冠状动脉侧支循环的能力较差，在冠状动脉的闭塞段易形成“微通道”来保证前向血流；此外糖尿病患者中，“薄纤维帽”斑块（TCFA)常见，尤其是在患病超过10年的糖尿病患者［22］。

3.1 糖尿病合并NSTE-ACS患者早期有创策略或保守策略的选择

目前尚无研究专门评价早期有创策略在糖尿病并急性冠状动脉综合征患者中的作用，不过两项重要临床研究的亚组分析对这一问题进行了深入探讨。FRISCⅡ研究［23］纳入2 457例患者，分早期有创策略治疗组及保守治疗组，早期有创策略组获益明显（其中包括死亡率的降低)；虽然糖尿病亚组病例数较小（299例)，但是该组糖尿病患者的1年死亡率及心肌梗死率显著下降（RRR:39%及ARR: 9.3%)，而非糖尿病患者的获益稍逊（RRR:28%及ARR:3.1%)。早期有创策略在糖尿病患者中的巨大获益并不具备统计学差异（P=0.07)，但是在非糖尿病患者中的较小获益差异有统计学意义（P= 0.02)。同样在TACTICS-TIMI 18研究［24］中，早期有创策略相对早期保守策略显著降低了6个月的死亡率、心肌梗死率及再次住院率，该研究纳入2 220例患者，与FRISCⅡ研究不同，该研究中所有患者均使用了GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，糖尿病患者相对于非糖尿病患者再次显著受益于早期有创策略（包括RRR:27%比13%及ARR:7.6%比1.8%)；因此对于糖尿病并ACS患者，应当考虑早期有创诊断及适当的再血管化治疗策略。

3.2 STEMI患者的再灌注治疗

在美国急诊PCI是STEMI患者的首选再灌注治疗策略，不过溶栓治疗仍然有着重要的临床意义。一项有关溶栓治疗的荟萃分析（Trialists' Collaborative Group)纳入所有关于溶栓治疗与安慰剂治疗在ASTEMI应用的大型随机对照研究；发现溶栓治疗在35 d的生存获益，糖尿病患者获益两倍于非糖尿病患者，每治疗100例糖尿病患者可以挽救3.7人，而非糖尿病患者中仅能挽救1.5人［25］。通常ASTEMI患者中急诊PCI优于溶栓治疗，在糖尿病患者中可能获益更加明显，但是目前缺乏专门的研究来比较二者的优劣；一项包含367例来源于11项随机研究的糖尿病患者的汇总分析发现，这些随机接受急诊PCI的患者30 d死亡及非致死性心肌梗死发生率较接受溶栓治疗的患者显著降低（9.2%比19.3%，P＜0.05)［26］。可见急诊PCI较溶栓治疗的获益在糖尿病患者中更为显著。

3.3 CABG在糖尿病合并ACS患者中的应用

AWESOME研究是唯一在ACS患者中对比CBAG与PCI应用的随机对照研究［27］。研究纳入药物治疗后再发不稳定心绞痛及具有高危因素的ACS患者；研究共筛查2 431例患者，454例同意接受随机进入CABG或PCI治疗，1 650例拒绝随机但依从医生建议进入医生指导注册研究，327例接受进入研究但拒绝随机进入患者选择注册研究；所有患者中糖尿病患者占31%。随机患者组中糖尿病患者接受CABG或PCI治疗后3年存活率分别为73%及81%，患者选择注册研究中糖尿病患者接受CABG或PCI治疗后3年存活率分别为85%及 89%，医生指导注册研究中糖尿病患者接受CABG或PCI治疗后3年存活率分别为73%及71%；上述不同研究的组间差异不具备统计学意义。但是对于上述结果需要小心解读，因为无论从外科手术（仅70%患者使用LIMA作为动脉桥血管材料)还是介入治疗（仅54%患者植入支架，仅11%患者使用了GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂)的观点而言，该研究中的再血管化治疗策略并不完全符合现代相关专业指南的要求。然而，基于此项研究的结果，可以推测对于糖尿病合并ACS患者，CABG或PCI治疗策略的效果差异并不明显。该研究的结果由于入选人群的限制，对于高危及不稳定的ACS患者更有指导意义，CABG在糖尿病患者中优于PCI的这一结论尚需要大量针对稳定型冠心病患者的随机对照研究的论证。

糖尿病合并ACS患者动脉粥样硬化严重，预后不佳，这一现象很大程度上是由于此类患者血小板活性过度激活以及基线水平的病变负荷较重。但同时这类高危患者从目前的推荐治疗中获益也更大，尤其是积极的抗血小板治疗。近期数项研究结果证实普拉格雷应用于糖尿病合并ACS患者，能更有效减少缺血事件发生，同时并不增加出血风险。糖尿病患者，积极、早期再血管化治疗策略获益更多。糖尿病患者如合并NSTE-ACS应采取早期有创策略，如合并STEMI应采取急诊PCI策略。总而言之，个体化的药物治疗及再血管化治疗策略以及积极地抗血小板治疗在糖尿病合并ACS患者的治疗中十分重要。

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Diabetes mellitus； Therapeutics

Antithrombotic and revascularization therapy in diabetic patients combining acute coronary syndrome

Liu Bing，He Qing.
Department of Cardiology，Beijing Hospital，100730 Beijing，China

He Qing，Email:heqingli2001@126.com

2014-09-28)

（本文编辑:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.05.001

100730北京医院心内科

何青，电子信箱:heqingli2001@126.com