甲氨蝶呤终止剖宫产术后子宫瘢痕妊娠的疗效与安全性

赵波 金兰英

甲氨蝶呤终止剖宫产术后子宫瘢痕妊娠的疗效与安全性

赵波 金兰英

剖宫产术后子宫瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是指受精卵着床于既往剖宫产瘢痕处，它是一种有极严重后果的异位妊娠，若处理不当，将会因大出血或子宫破裂而切除子宫，使患者失去生育功能，甚至危及生命。近几年来随着剖宫产率的上升，CSP的发病率逐年升高。鉴于CSP对患者的严重危害，一经确诊应及时终止妊娠。目前，临床上尚无针对CSP的统一的治疗方法[1]。因此，探索CSP的规范治疗已迫在眉睫。我们回顾性分析和总结了我院近2年来收治的17例CSP患者的临床资料，评价药物甲氨蝶呤（MTX）在CSP治疗中的作用与安全性，旨在为CSP的规范诊治提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2011-01—2012-12我院收治CSP患者共30例，其中17例采用MTX治疗。17例患者中16例有阴道流血，其中8例少量流血，5例中等量流血，4例大量流血。2例为外院行人工流产术中大出血转至本院。年龄26～41岁，中位数34岁；孕次1～4次（中位数3次）；产次1～2次（中位数1次）；剖宫产次数1～2次（中位数1次）。孕龄≤70d者占13/17，孕龄≥70d者占4/ 17，中位孕龄55d，其中2例因外院误诊行药物或人工流产，孕龄达14周以上；治疗前中位血β-HCG水平为21 904.0U/L，彩色月超提示峡部包块中位直径2.1cm。

1.2 CSP诊断标准 （1）剖宫产病史；（2）经阴道彩色月超诊断为CSP，诊断标准为：①宫腔及宫颈管内未探及妊娠囊；②妊娠囊或混合性包块位于子宫峡部前壁宫颈内口水平处或既往剖宫产瘢痕处；③妊娠囊或包块与膀胱之间，子宫下段前壁肌层变薄或连续性中断；④彩色多普勒血流成像在妊娠囊滋养层周边探及明显的环状血流信号，脉冲多普勒显示高速（峰值流速＞20cm/s），低阻（搏动指数＜1）血流图，与正常早期妊娠血流图相似；⑤附件区未探及包块，直肠子宫陷凹无游离液（CSP破裂除外）[2-3]。

1.3 治疗方法和观察指标 MTX的应用包括全身用药、局部妊娠囊内注射、局部与全身联合用药3种方案[1]。（1）全身用药：全身应用MTX治疗（10例，占58.8%）有2种方案：①多剂量：1mg/kg，配合四氢叶酸，交替使用，共8d；②单剂量：50mg/m2体表面积，肌肉注射。（2）局部用药（4例，占23.5%）：阴道超声或腹部超声引导下，局部妊娠囊内注射MTX，剂量为1mg/kg。（3）局部与全身联合用药（共3例，占17.6%）：妊娠部位局部注射MTX与全身应用MTX联合（肌肉注射）。

治疗前常规行血β-HCG、血常规及肝肾功能检查。治疗后3～7d测定血β-HCG，1周后复查肝肾功能，此后每周测定血β-HCG 1～2次，待血β-HCG水平明显降低以及月超提示子宫下段前壁回声均匀后，在月超监护下进行清宫术，亦可不行清宫术或予中药调理或不予特殊处理后出院。出院后电话随访患者β-HCG降至正常的时间、包块消失时间以及月经情况。

1.4 判断标准 MTX治疗成功指用药后β-HCG降至正常的过程中，阴道流血量不多，不需接受补救性手术治疗。若用药后β-HCG每3d下降＜20%，则追加MTX（局部用药、全身用药或局部全身联合用药）。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件，正态分布计量资料以表示，组间比较采用方差分析。

2 结果

2.1 用药情况 17例CSP患者中见胎心搏动7例，这7例均先行局部用药治疗，后因3例β-HCG下降不明显，故加用全身用药（3例中，其中1例2次局部用药，1例2次全身用药）。其余10例采用全身用药方案，其中1例3次全身用药。

2.2 手术情况 1例MTX治疗后2个月突然出现一阵阴道大量流血（约100ml），当时血β-HCG水平为66.14U/L，遂急诊月超监护下行清宫术，术中出血不多；1例MTX治疗过程中阴道大量流血（＞1 000ml），急诊行双侧子宫动脉栓塞术，术后患者病情稳定，输红细胞5.0U，应患者要求，3d后行宫腔镜检查+清宫术+腹腔镜双侧输卵管结扎术，术中出血不多。MTX治疗过程较平稳的15例CSP患者中，有13例在月超监护下进行清宫术，术中出血少。总共15例行清宫术，术后病理报告均为（宫内物）幼胎盘组织。

2.3 MTX治疗成功率 17例CSP中，行局部MTX治疗的成功率为100%（4/4）；全身MTX治疗的成功率为90%（9/10），失败1例在治疗过程中，这1例失血超过1 000ml；局部与全身联合应用的成功率为100%（3/3）。3种用药方法成功率相似。

2.4 并发症 1例发生大出血，1例出现肝功能轻度损害，经护肝药物治疗后肝功能恢复正常，无子宫穿孔或子宫破裂发生，并发症发生率为11.7%（2/17），其中大出血发生率为5.8%（1/17）。

2.5 随访 17例患者中无失访，平均随访时间为（13± 7）个月，血β-HCG出院后恢复正常的平均时间为（53± 16）d，子宫峡部包块消失的平均时间为（3.23±1.76）个月。其中行局部MTX治疗的，血β-HCG恢复正常的时间为（57.75±12.45）d，包块消失的时间为（3.75±1.71）个月；行全身MTX治疗的，血β-HCG恢复正常时间为（45.70±11.08）d，包块消失时间为（2.85±1.83）个月；行局部与全身联合应用的，血β-HCG恢复正常时间为（71.33±25.01）d，包块消失时间为（3.83±1.89）个月。3种用药方案患者，血β-HCG恢复正常时间、子宫峡部包块消失时间的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。患者出院后（49±14）d，恢复月经，2例月经量较前略减少，其中1例月经周期较前缩短4～5d；17例患者均无再生育要求（1例已行绝育术），随访过程中2例各行人工流产1次，无CSP复发病例。

2.6 不良反应 1例出现肝功能轻度损害，经护肝药物治疗后肝功能很快恢复正常。

3 讨论

CSP至今病因不明。受精卵着床在既往剖宫产瘢痕部位最可能的解释是术中损伤子宫内膜基底层，形成与宫腔相通的窦道或裂隙，受精卵通过窦道或裂隙侵入切口瘢痕处并在肌层内种植[4]。这是一种少见而危险的情况，随着妊娠进展，有可能导致阴道大出血或子宫破裂而切除子宫，甚至危及患者生命，因此，早期诊断和正确处理至关重要。对大多数病例根据病史结合彩色月超基本能明确CSP诊断。目前，CSP的治疗方法包括药物治疗、清宫术、血管介入治疗、腹式手术、宫腔镜手术、腹腔镜手术以及上述几种方式的综合治疗[1]，但CSP至今尚未统一公认的治疗方法，最合适的方法应在排出妊娠物、减少大出血的同时保留生育功能。

本研究结果显示，药物治疗的成功率较高，疗效确切。CSP的药物治疗，首选MTX。MTX是叶酸拮抗剂，能阻断DNA合成、干扰RNA和蛋白质合成，作用于CSP患者能使滋养细胞分裂受阻，增殖受到抑制，胚胎发育停止进而死亡。局部用药特点是可以迅速阻断妊娠发展[5]，4例单纯局部治疗，成功率为100%，β-HCG下降不满意者可重复局部注射。全身用药妊娠组织吸收非常缓慢，可能与妊娠组织周围为纤维瘢痕，血运差有关[5]。上述的10例全身MTX治疗者，1例治疗失败为治疗过程中大出血，故成功率为90%。局部与全身联合应用MTX仅3例，均治疗成功。MTX无论是全身还是局部抑或两者联合应用，均能有效抑制妊娠的发展，成功保留子宫，但这3种治疗方案中，不管任何一种方案，血β-HCG转阴时间都较长，平均45d以上，子宫峡部包块消失的时间平均在2.85个月以上，3者无明显差异，成功率也无明显差异，这与此前金力等[6]的研究结果相一致。

第1次药物治疗后应根据月超检查及血β-HCG结果，决定是否追加治疗。用药第10天血β-HCG＞500U/L或月超检查提示子宫下段前壁包块吸收不良，或回声不均且血流丰富，则应追加治疗。本研究中有3例追加局部或者全身用药，在追加治疗后血β-HCG下降较理想。

药物治疗后可不予清宫，如需清宫，必须在月超检查提示子宫下段前壁回声均匀，血HCG水平明显降低下进行，可避免阴道大出血。清宫术应在月超监护下进行，术前需备血、碘仿纱条、腹部手术准备。因子宫腔下部瘢痕处膨大呈囊状，囊壁薄，收缩差，且组织机化粘连，故术中清除胚胎组织不求一次刮净。本研究中有13例最后在月超监护下行清宫术，术中无阴道大出血发生。由此可知，使用MTX杀死胚胎，血HCG水平明显降低以及月超提示子宫下段前壁回声均匀后进行清宫术时，此时滋养细胞已坏死，局部血液供应减少，局部血管形成血栓，故降低了刮宫术中大出血的风险。最后，值得一提的是，本研究中有2例行MTX治疗后未清宫，随访4～8个月，无阴道大出血，子宫峡部不均质回声完全消失，避免了刮宫术中大出血的可能性。

MTX的常见不良反应为恶心、呕吐、血白细胞下降、肝功能损害以及口腔溃疡等，一般可视疗程和剂量配合使用四氢叶酸钙解毒。在治疗过程中需检测血常规及肝肾功能，发现异常即予对症治疗，因本研究中使用小剂量MTX，未见严重不良反应，只有1例出现肝功能轻度损害，经护肝药物治疗后肝功能很快恢复正常。

由于本病患者大多较年轻，故我们认为宜尽量争取药物治疗，避免切除子宫。这种方法成功率高，不良反应少，能保全患者生育功能，值得推广。虽然目前在国内也有推荐宫腔镜联合术前子宫动脉栓塞术终止CSP的方法[7]，也可避免切除子宫，保留患者生育功能，但并不是目前国内每家医院均具备DSA及宫腔镜技术的条件，而我们推荐的药物MTX治疗，一般医院基本可实行。

[1]Rotas M A,Haberman S,Levgur M．Cesarean scar ectopic pregnancies：etiology,diagnosis and management[J]．Obstet Gynecol, 2006,107：1373-1377．

[2] Jurkovic D,Hillaby K,Woelfer B,et al．First-trimester diagnosis and management of pregnancies implanted into the lower uterine segment cesarean section Scar[J]．Ultrasound Obstet Gynecol, 2003,21：220-227．

[3]Ash A,Smith A,Maxwell D．Caesarean scar pregnancy[J]．BJOG, 2007,114：253-263．

[4] Fylstra D L．Ectopic pregnancy within a cesarean Scar：a review [J]．Obstet Gynecol Surv,2002,57：537-543．

[5]Donnez J,Goin P A,Bassil S．Successful methotrexate of a viable pregnancy within a thin uterine scar(correspondence)[J]．Br J 0bstet Gynceol,1997,104：1216-1217．

[6]金力,范光升,郎景和．剖宫产术后瘢痕妊娠的早期诊断与治疗[J]．生殖与避孕,2005,25(10)：630-634．

[7]陈正云,张信美,许泓,等．宫腔镜联合子宫动脉栓塞术终止剖宫产术后瘢痕妊娠的疗效与安全性[J]．中华妇产科杂志,2011,46(8)：591-594．

2013-08-13）

（本文编辑：沈昱平）

321000 金华市中心医院妇产科

金兰英，E-mail：jlyzhiying@163.com