脂质体在皮肤科的应用

郑玉洁 刘素桃 邓晓蓉 刁庆春

脂质体在皮肤科的应用

郑玉洁 刘素桃 邓晓蓉 刁庆春∗

近10年脂质体作为经皮给药的载体发展迅速，新型脂质体的制备和应用为皮肤病的治疗提供了新的选择。本文对脂质体在皮肤科中的应用作一综述。

脂质体； 经皮给药； 皮肤病

皮肤给药是治疗许多皮肤病的重要给药途径,由于皮肤角质层有很强的屏障功能,因此克服皮肤屏障功能以提高经皮吸收药物的表皮和真皮的生物利用度是提高药效的关键点。对皮肤的局部用药,最好的药物载体是其在穿透皮肤角质层后释放药物,在皮肤靶部位发挥治疗作用。

1 脂质体作为药物载体在经皮给药系统中的应用

脂质体最初由于其与生物膜有相似的结构和脂类构成,被用做生物膜的模型。自1970年,Sessa等1发现脂质体可以用于药物的载体以来,脂质体载药系统受到越来越多的关注。Gillet等2研究表明,经皮给药时,脂质体不能完整地穿过皮肤,脂质体在穿过角质层后释放药物,当脂质体装载的药物被释放后,药物分子自由地穿透颗粒层进入皮肤组织,脂质体的这一特性,使它在皮肤局部给药上有很大的优势。

经皮给药有两种效应:一种是局部效应即增加药物在皮肤局部的作用强度和持续时间而不需要药物的系统吸收。另一种是系统效应即应用药物对皮肤的穿透性,使药物经皮肤血管、淋巴管吸收,进一步发挥系统效应。脂质体可以满足这两方面看似矛盾的需要,脂质体用做经皮给药的载体系统最初是因为它良好的局部效应以及微弱的系统副作用,后来人们制备了一种新型脂质体即传递体(又称柔性脂质体、变形脂质体),传递体能够很好地透过皮肤,使药物穿透皮肤后进入血液、淋巴液进一步扩散至全身,经皮给药系统吸收的药物浓度不亚于皮下注射其他剂型系统吸收的浓度。人们可以通过改变脂质体的制备方法、组成成份、各成份的比例,从而改变脂质体的粒径、电位、包封率等性质,影响脂质体在体内发挥作用的途径。

特殊脂质体如:醇质体、传递体、甘油脂质体3做为经皮给药载体也有很大的发展前景。4为了进一步增加脂质体载药系统的经皮渗透性,制备了传递体和甘油脂质体。Kang等5通过应用传统的霜剂和传递体包被治疗特应性皮炎(AD)的药物,作用于AD样脱毛小鼠的皮肤,并通过小鼠皮损的严重程度、治疗速度以及远期疗效观察这两种剂型的治疗效果,结果显示传递体载药系统的渗透性和临床治疗效果均优于传统的霜剂。Manca等3制备出甘油脂质体作为经皮药物的载体并将甘油脂质体和传统的脂质体做对照实验研究,经体外经皮给药实验表明:甘油脂质体与传统脂质体相比,甘油脂质体具有更好的皮肤渗透性并能使药物更多的沉积于皮肤；MTT测试表明甘油脂质体能够减少药物对皮肤角质层的毒性。文献表明,脂质体载药系统能有效的将药物运输到靶组织附近的毛囊,然后存放在毛囊里,特异的信号激发药物释放并进一步作用于靶细胞。6

2 脂质体做为药物载体在皮肤科的适应症

2.1 银屑病 银屑病患者的皮肤由于磷脂水平降低和胆固醇水平升高而发硬,在银屑病患者的皮肤几乎没有正常保湿成分如水,局部给药治疗银屑病是一个巨大的挑战。由于脂质体能够给银屑病皮损部位提供不饱和脂肪酸,从而改善患者皮肤的脂质失衡状态,7有利于修复患者的皮损,因此,脂质体制剂被用于治疗银屑病。

维A酸类药物的局部外用被广泛用于治疗银屑病、痤疮、光老化、皮肤癌。尽管维A酸类有不可替代的治疗作用,但是它的副作用如皮肤红斑、脱屑、皮肤刺激等降低了患者的依从性。Raza等8制备了载有维A酸类药物的传统脂质体、醇质体、固体脂质纳米粒、纳米油脂载体,并将其用于有银屑病样皮损的小鼠尾部,研究表明所有的纳米载体与市售的剂型相比,有更低的副作用、更好的生物相容性和治疗效果。

Saraswat等9将蒽三酚脂质体(浓度为0.5%)和市售的蒽三酚油剂(浓度为1.15%)应用于银屑病患者的皮损,虽然在治疗效果上两者相比无显著的统计学差异,但是蒽三酚脂质体由于其无污染(对衣服无染色作用)、无刺激的特性,患者有很好的依从性。8

2 白癜风

白癜风是一种获得性色素脱失性疾病,但是存在于毛囊外毛根鞘的非活化的黑色素细胞并没有受到影响。呋喃并色酮脂质体能够将呋喃并色酮运载进入毛囊,UV光的照射使呋喃并色酮活化,进一步引起非活化的黑素细胞增殖并且随着它向表皮的移动而成熟、活化,其疗效与系统应用呋喃并色酮脂质体联合UVA治疗白癜风与补骨脂光化学疗法相比效果相似,但是呋喃并色酮脂质体的光毒性和对DNA突变的影响远远低于补骨脂。研究证明,局部应用呋喃并色酮脂质体的光化学疗法对白癜风有较好疗效。10

3 特应性皮炎

他克莫司是一个有效的、耐受性好的免疫抑制剂。然而市售的他克莫司由于它微弱的经皮渗透性,治疗特应性皮炎的效果远远比不上糖皮质激素,Li等11制备了他克莫司醇质体,这种新型脂质体比传统脂质体包封率更高、粒径更小。在用药24 h后,外用他克莫司醇质体小鼠表皮他克莫司含量显著高于外用市售的他克莫司制剂,表明他克莫司醇质体有更好的经皮渗透性。分别将他克莫司醇质体和传统他克莫司脂质体作用于2,4－二硝基氟苯致敏的BABL/C小鼠耳部,结果显示他克莫司醇质体能更好的消除小鼠耳部的肿胀以及更有效的阻碍肥大细胞在小鼠耳部的聚集,表明他克莫司醇质体能更有效的抑制过敏反应,醇质体可能是他克莫司局部外用治疗特应性皮炎的一个很有发展潜力的药物载体。

4 皮肤癌

基底细胞癌(BCC)和鳞癌(SCC)发病率近几年逐年上升,光动力疗法(PDT)是将光敏剂用于皮肤肿瘤的局部,然后用光进行照射,使肿瘤细胞损伤机制被启动。一种前体药物5－氨基戊酮酸(5－ALA)通过系统用药或肿瘤局部的皮肤用药用于PDT治疗BCC和SCC,5－ALA是一种亲水性药物,因此很难通过皮肤屏障,它本身还可能引起皮肤肿瘤的复发,因此,人们希望通过增加5－ALA的吸收以增加PDT的效果。Christiansen等12通过保湿剂包被5－ALA和脂质体包被5－ALA对照研究表明:浓度为保湿剂包被的5－ALA的1/40且未封包治疗的5－ALA脂质体,能够与保湿剂包被的5－ALA产生相同的皮肤荧光,可见通过脂质体的包被可以明显减少PDT中5－ALA的用量。

5 黄褐斑

黄褐斑是一种多发于育龄期妇女的一种色素代谢障碍性疾病。4－丁雷锁辛具有酪氨酸酶及酪氨酸相关蛋白的抑制作用,被用作美白祛斑剂,Huh等13用随机、双盲、空白脂质体做对照的实验,对23例黄褐斑患者进行临床观察,在患者面部两侧分别涂空白脂质体或4－丁雷锁辛脂质体(浓度为0.1%),日2次,共涂8周。结果,药物组皮肤的黑素指数明显低于空白脂质体组,60%的患者主观上感觉有效,且没有观察到明显的不良反应。

6 痤疮

痤疮是皮肤科的常见病,对青少年的心理和生活质量有很大的影响。痤疮丙酸杆菌是一种与痤疮发病密切相关的革兰阳性杆菌,临床上很多治疗痤疮的抗生素都是以痤疮丙酸杆菌为靶点的。Pornpattananangkul等14运用小鼠耳朵做病变模型,将月桂酸脂质体外用于痤疮丙酸杆菌感染的部位,这一部位的痤疮丙酸杆菌得到了有效的清除。而且月桂酸脂质体对于小鼠的正常皮肤未表现出急性毒性。因此,月桂酸脂质体在治疗痤疮或痤疮丙酸杆菌感染的相关疾病方面有一定的潜力。

5α还原酶在雄激素依赖的疾病发病中发挥了很大的作用,4－氮杂类甾体化合物(4－MA)是一种5α还原酶抑制剂,能够同时抑制I型和II型5α还原酶。Li等15将仓鼠一侧皮肤外用4－MA脂质体或4－MA溶液或4－MA溶液混合空白脂质体,然后通过仓鼠皮肤HE染色检测它们皮脂腺的大小并通过DNA断裂实验和浓缩破坏的细胞核来检测皮脂腺的细胞凋亡,结果表明,4－MA脂质体能选择性抑制其作用部位的皮脂腺的生长,而4－MA溶液没有这种选择性作用。研究还表明,4－MA脂质体与4－MA溶液相比,无明显的不良反应。

7 慢性过敏性皮肤病

传递体是一种特殊的脂质体,有很好的皮肤穿透性,Li等16应用高压匀浆法制备含有18β－甘草次酸的传递体,并局部用于患有慢性过敏性皮肤病的小鼠耳朵以研究甘草次酸传递体在活体的药代动力学,结果表明,含有0.9%甘草次酸的传递体凝胶比曲安奈德乳膏的抗炎活性更强、不良反应更少。

8 脱毛作用

激光脱毛的原理是光能选择性的作用于含有黑色素的毛囊,因此,激光脱毛对于缺少黑色素的白色、灰色、金色毛发脱毛效果不好。黑色素脂质体能够将黑色素选择性的传递到毛囊和毛干。17组织学研究表明:应用黑色素脂质体后,毛囊出现新的黑色素沉积。Tierney等18用800 nm的激光对38个毛发颜色为亚麻色、白色、灰色的多毛患者脱毛前,用黑色素脂质体做了预处理,在他们最后一次脱毛治疗之后的6个月,90%的患者脱毛面积的75%以上呈现了一种永久脱毛的状态,患者的脱毛治疗都在10次以内。

综上所述,脂质体在药物透过皮肤屏障传递的优势在于:(1)脂质体与表皮细胞膜相似的脂质组成,能够使脂质体及其包裹的药物更好地穿透皮肤屏障；(2)脂质体也能使药物靶向作用于毛囊皮脂腺,因此也被用来治疗和毛囊皮脂腺相关的疾病；(3)脂质体能被用来运载亲水和亲脂性的药物,因为脂质体的两亲特性,有些不能渗透入表皮的药物,可以通过脂质体的包裹渗透入皮肤；(4)空白脂质体对于皮肤有保湿作用；(5)脂质体提供了一个较精确的药物靶向性,能够使药物直接作用于病变细胞,也能提高荧光诊断的质量。脂质体在经皮给药治疗皮肤病方面有很大的发展空间以及很好的发展前景。

1 Sessa G,Weissman G.Incorporation of lysozyme into liposomes. J Biol Chem,1970,245:3295－3301.

2 Gillet A,Lecomte F,Hubert P,et al.Skin penetration behaviour of liposomes as a function of their composition.Eur J Pharm Biopharm,2011,79(1):43－53.

3 Manca ML,Zaru M,Manconi M,et al.Glycerosomes:a new tool for effective dermal and transdermal drug delivery.Int J Pharm,2013,455(1－2):66－74.

4 Pierre MB,Miranda DS,Costa I.Liposomal systems as drug delivery vehicles for dermal and transdermal applications.Arch Dermatol Res,2011,303(9):607－621.

5 Kang MJ,Eum JY,Jeong MS,et al.Facilitated skin permeation of oreonin by elastic liposomal formulations and suppression of atopic dermatitis in NC/Nga mice.Biol Pharm Bull,2010,33 (1):100－106.

6 Trauer S,Richter H,Kuntsche J,et al.Influence of massage and occlusion on the ex vivo skin penetration of rigid liposomes and invasomes.Eur J Pharm Biopharm,2014,86(2):301－306.

7 Morganti P,Ruocco E,Wolf R,et al.Percutaneous absorption and delivery systems.J Clin Dermatol,2001,19:489－501.

8 Raza K,Singh B,Lohan S,et al.Nano－lipoidal carriers of tretinoin with enhanced percutaneous absorption,photostability, biocompatibility and anti－psoriatic activity.Int J Pharm,2013, 456(1):65－72.

9 Saraswat A,Agarwal R,Katare OP,et al.A randomized,double－blind,vehicle－controlled study of a novel liposomal dithranol formulation in psoriasis.J Dermatolog Treat,2007,18:40－45.

10 de Leeuw J,Assen YJ,van der Beek N,et al.Treatment of vitiligo with khellin liposomes,ultraviolet light and blister roof transplantation.J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25(1): 74－81.

11 Li G,Fan Y,Fan C,et al.Tacrolimus－loaded ethosomes: physicochemical characterization and in vivo evaluation.Eur J Pharm Biopharm,2012,82(1):49－57.

12 Christiansen K,Bjerring P,Troilius A.5－ALA for photodynamic photorejuvenation optimization of treatment regime based on normal－skin fluorescence measurements.Lasers Surg Med, 2007,39(4):302－310.

13 Huh SY,Shin JW,Na JI,et al.Efficacy and safety of liposome－encapsulated 4－n－butylresorcinol 0.1%cream for the treatment of melasma:A randomized controlled split－face trial. J Dermatol,2010,37(4):311－315.

14 Pornpattananangkul D,Fu V,Thamphiwatana S,et al.In vivo treatment of Propionibacterium acnes infection with liposomal lauric acids.Adv Healthc Mater,2013,2(10):1322－1328.

15 Li L,Tang L,Baranov E,et al.Selective induction of apoptosis in the hamster flank sebaceous gland organ by a topical liposome 5－a－reductase inhibitor:A treatment strategy for acne.J Dermatol,2010,37(2):156－162.

16 Li S,Qiu YQ,Zhang SH,et al.A novel transdermal fomulation of 18 β－glycyrrhetic acid with lysine for improving bioavailability and efficacy.Skin Pharmacol Physiol,2012,25 (5):257－268.

17 Sand M,Bechara FG,Sand D,et al.A randomized,controlled,double－blind study evaluating melanin－encapsulated liposomes as a chromophore for laser hair removal of blond, white,and grey hair.Ann Plast Surg,2007,58:551－554.

18 Tierney EP,Goldberg DJ.Laser hair removal pearls.J Cosm Laser Ther,2008,10(1):17－23.

(收稿:2014－01－13)

Applications of liposomal in dermatology

ZHENG Yu-jie,LIU Su-tao,DENG Xiao-rong,et al.Department of Dermatology,Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital(the First People’s Hospital of Chongqing),Chongqing,400011

Liposomal system as the carrier of transdermal drug delivery has been developed rapidly in recent 10 years.Novel liposomal provides new options with the treatment of skin diseases.This paper summarized the application of liposomal in the treatment of skin disease.

liposome；transdermal drug delivery；skin disease

重庆市卫生局课题(编号:2009－2－060)

重庆市中医院(重庆市第一人民医院)皮肤科,重庆, 400011

∗通信作者