低氧性肺动脉高压研究进展

冯恩志 戴胜归 杨生岳

低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmomary artery hypertension, HPH)是临床常见的病理生理过程，也是慢性阻塞性肺疾病、慢性肺心病、高原肺动脉高压(高原心脏病)等多种心肺疾病发生发展的关键病理环节。HPH的形成包括低氧性肺血管收缩反应(hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV)和低氧性肺血管重塑(hypoxic pulmonary vascularstructure remodeling, HPSR)两个主要发病环节。近年来，国内外对HPH发病机制和治疗的研究取得了较大进步，现就相关方面的研究进展作一综述。

一、发病机制

1. 低氧诱导促有丝分裂因子(hypoxia-induced mitogenic factor, HIMF)：HIMF主要分布于支气管上皮细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞、肺血管等，对肺组织具有特异性。HIMF是由低氧小鼠肺组织中分离出的一种分泌蛋白。急性缺氧首先出现的是HPV，而慢性缺氧时则形成HPSR。HPSR主要以肺小动脉壁细胞增殖、管壁增厚、细胞外基质增多及管腔狭窄为特征，其中主要是肺动脉平滑肌细胞增殖和无肌性肺小动脉肌化[1]。在诱导的肺动脉高压(pulmomary arterial hypertension, PAH)大鼠模型中使用发夹环RNA敲减HIMF，发现大鼠能部分阻断慢性缺氧引起的平均肺动脉压和肺血管阻力升高，改善右心室肥厚及血管重塑，表明HIMF在PAH形成中是极为重要的细胞因子样生长因子[2]。HIMF在HPH形成中的作用机制比较复杂：①低氧诱导因子-2α(hypoxia inducible factor-2α, HIF-2α)是调控HIMF表达上游的重要物质，HIMF与HIF-2α联系紧密，并在低氧诱导的肺血管重塑中发挥核心作用[3]；②HIMF诱导Ca2+增加在肺血管平滑肌中具有特异性。HIMF在人的肺动脉平滑肌通过激活磷脂酰肌醇磷脂酶C(phospholipase C, PLC)-三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)和络氨酸磷酸化依赖方式来刺激细胞内Ca2+释放。HIMF还能通过依赖Ca2+-S100A11途径诱导平滑肌细胞迁移，而用siRNA敲减技术抑制S100A11表达能完全阻断HIMF诱导的人肺动脉平滑肌细胞迁移[4-5]；③研究发现，HIMF在体外培养的大鼠肺组织中能明显刺激血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、活性氧(reactive oxygen species, ROS)和基质细胞衍生因子-1(stroma cell-derived factor-1, SDF-1)的生成，从而促进肺血管内皮细胞增殖和血管重塑[3，6]；④HIMF能促进促炎症反应和趋化现象的微环境形成，这些增加的生长因子和趋化因子能招募循环细胞，并可能导致肺血管重塑[7]，同时， HIMF在将骨髓源细胞招募到重塑的肺血管过程中也起重要作用[8]。

2. 细胞凋亡：在多细胞动物中，机体和器官的大小、形态及功能是通过细胞的生长、分裂及凋亡来精确调控的，这些过程由细胞外因子促使完成。细胞凋亡是一种重要的生理学过程，可引起肺动脉平滑肌细胞减少，从而降低肺动脉压。肺动脉平滑肌细胞增殖增加，细胞凋亡减少可增加肺小动脉壁的厚度，使肺动脉管腔缩窄，肺血管阻力增加，肺动脉压升高。细胞活性是在分子水平由一系列基因调控促凋亡和抗凋亡的信号来实现的。Bcl-2基因家族蛋白是目前已知在细胞凋亡中最重要的调控因子，其在细胞凋亡通路中起重要的调节作用。Bcl-2和Bax同属于Bcl-2家族，Bcl-2是抑制细胞凋亡蛋白，Bax是促进细胞凋亡蛋白[9]。Bcl-2通过控制细胞核内外物质的运转和抑制Ca2+释放或阻断细胞内过氧化物的蓄积而起到抗凋亡作用，而Bax的作用是抑制Bcl-2的功能。Bax与Bcl-2在细胞中的比例决定是否发生凋亡，当Bax表达过量时，形成Bax-Bax同二聚体，诱导细胞凋亡；当Bcl-2表达过量时，形成Bcl-2异二聚体，则抑制细胞凋亡[10]。大鼠在低氧处理3周后，肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞的Bcl-2基因表达显著增加，Bcl-2蛋白也增加，而Bax mRNA和蛋白表达稍微增加，Bcl-2的基因表达占优势。其机制可能是形成了Bax/Bcl-2异二聚体，从而抑制了细胞凋亡和促进细胞增殖[11]。这表明细胞凋亡与增殖失衡在HPH肺血管重塑中具有重要作用。

3. 转化生长因子(transfoming growth factor,TGF)及其受体：TGF是一种多功能的细胞因子，它有5种类型即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4及TGF-β5。TGF既能刺激成纤维细胞增殖，并促进后者合成胶原蛋白、弹性蛋白等，导致肺血管生成，但又能抑制肺血管平滑肌增殖，所以它有促进和抑制细胞增殖的双向作用。TGF-β1在早期HPH大鼠肺动脉平滑肌细胞中表达增强，说明TGF-β1可能在HPH发生发展过程中导致肺血管结构重塑和血管阻力的增加方面发挥着重要作用[12-13]。在野百合碱(monocrotaline, MCT)诱导的大鼠模型中，TGF-β能通过信号转导改变血流动力学变化，导致肺血管结构重塑，而用TGF-β抑制剂却能减弱这种作用[14]。

4. 相关基因

(1)磷酸酶基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN)：PTEN是在多种肿瘤细胞染色体的10q2位点发现的一个肿瘤抑制基因并命名为PTEN，又称为多种进展期癌中突变基因(mutated in multiple advanced cancers-1, MMAC1)。研究表明，血管平滑肌细胞PTEN/Akt改变与平滑肌细胞增殖和内膜形成有关[15]。PTEN可抑制病理性血管重塑，在去除血管平滑肌细胞内的PTEN后，随变异小鼠的心肺血管Akt的磷酸化，PTEN表达明显下调。去除平滑肌细胞PTEN可导致平滑肌细胞增殖，血管重塑以及与PAH相一致的组织病理学改变。平滑肌细胞PTEN的降低可促使平滑肌祖细胞向平滑肌细胞分化迁移[16]。通过对磷酸化PTEN蛋白mRNA检测，暴露于低氧环境下，特别是缺氧24 h后的大鼠，PTEN水平较正常组大鼠显著升高。表明PTEN/Akt信号途径在HPH发生中起重要作用[17]。

(2)生长终止同源盒基因(growth arrest-specific homeobox, Gax)：Gax是主要存在于心、肺血管系统同源异形盒基因，是调节血管平滑肌细胞和内皮细胞生物学行为的核转录因子基因之一，能抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞和癌细胞的增殖。在低氧条件下，肺动脉平滑肌细胞内Gax基因表达下降，且随着缺氧时间的延长，其在转录和翻译水平上均呈逐渐下降的趋势。研究表明，低氧在下调肺动脉平滑肌细胞中Gax mRNA基因及蛋白表达的同时，也可诱导肺动脉平滑肌细胞增殖，Gax基因表达下调与肺动脉平滑肌细胞增殖明显相关，过表达则能抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖[18-19]。Gax基因参与了血管平滑肌细胞的增殖是血管再狭窄发生的重要机制之一，肺动脉平滑肌细胞的增殖参与了HPH肺血管结构重塑的病理进程。

(3)骨形成蛋白Ⅱ型受体(bone morphogenetic protein type Ⅱreceptor，BMPRⅡ)基因：BMPRⅡ基因是TGF-β1受体超家族的，并具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性、能结合并磷酸化结合Ⅰ受体、触发下游的Smads信号系统。其功能的发挥有赖于细胞和外环境的共同作用。当在低氧环境时，BMPRⅡ基因突变而导致转录过程提前终止，BMPRⅡ激酶结构异常能引起受体功能发生显性失活效应，引发肺动脉平滑肌细胞增殖凋亡抵抗，从而导致PAH[20]。

(4)钙调节蛋白(calponin)基因：calponin是一种平滑肌钙结合蛋白，有抑制平滑肌收缩、参与细胞信号传导和维持细胞骨架等的作用。其过表达能抑制多种细胞增殖，表达不足或缺失可促进细胞增殖。实验证明，PAH小鼠平滑肌细胞中calponin明显下降，表明其抑制细胞增殖的能力降低[13]。Tada[21]等研究发现，HPH患者肺动脉平滑肌细胞中calponin表达下调。对PAH转基因小鼠研究也发现calponin表达下降，并认为calponin基因下调是转基因PAH小鼠体内骨形成蛋白信号途径的改变所引起。

5. 水通道蛋白-1(aquaporin-1, AQP-1)：AQP-1是一种具有高度选择性水通道特异性蛋白质，它的作用是高度选择细胞代谢过程中所需水分子的跨膜转运。许多疾病可能与AQP-1的功能异常或调节失控有关。AQP-1主要定位于肺泡周围血管内皮的血液侧的水分子通道，清除血管周围组织的水分子。有研究发现，AQP-1与血管紧张素Ⅱ协同有促进毛细血管增生作用[22]。实验发现大鼠肺毛细血管内皮细胞中AQP-1随着高原低氧时间的延长和肺动脉压的增高其表达逐渐升高[23]。但其表达增高的机制和在HPH形成过程中所发挥的作用尚不清楚，有待深入研究。

6. 炎症：炎症浸润、自身抗体、促炎症因子等可直接引起肺血管重塑。炎症细胞主要浸润血管外膜，以淋巴细胞浸润为主，尤其是CD8+ T细胞。血管慢性炎症最终可导致肺血管重塑，其严重程度与管壁厚度正相关。内皮细胞损伤是血管炎症病理改变的关键性启动环节，在低氧或有害因素刺激下，血管内皮细胞表达一些特殊的蛋白质和标记物，如表皮细胞黏附分子-1、TGF受体、E-选择素、组织因子等，启动了内皮损伤过程。内皮损伤后血管内皮屏障受损，循环中的炎症介质和一些生长因子可直接作用于血管壁，同时，一些外界因素如血管内皮在低氧时可加速血管结构和功能的改变，最终导致PAH[24]。PAH患者循环和肺组织中的细胞因子(包括单核细胞趋化因子-1、白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子-a、血小板衍生生长因子-A、C-反应蛋白及巨噬细胞炎症蛋白等)的合成与表达均显著增加，提示这些细胞因子和炎症介质可能参与了HPH的形成并与其严重程度相关[25-26]。

7. RhoA/Rho激酶信号通路：Rho家族GTP是Ras单体GTP酶超家族的一员，RhoA通过激活下游靶分子-Rho激酶调节细胞的收缩、黏附、迁移、增殖、凋亡、基因表达等多种生物学行为和功能。近年研究表明，RhoA/Rho激酶信号通路在COPD引起的PAH中发挥重要作用。慢性低氧可通过RhoA/Rho激酶途径改变内皮素-1(endothelin-1, ET-1) 收缩的血管机制，与ET-1作用机制类似。在HPH时，5-羟色胺缩血管的作用可能部分是由于激活了RhoA/Rho激酶信号通路实现的[27]。目前已经观察到阻断RhoA/Rho激酶信号通路可以降低HPH的严重程度。

8. 蛋白激酶Ca(protein kinases Ca, PKCa)：PKCa是属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，是一种重要的信号分子。体外实验表明，PKCa表达在肺动脉平滑肌细胞上，且PKCa对低氧环境中平滑肌细胞的增殖和HPH的形成及发展起着至关重要的作用。最近研究证实，PKCa蛋白表达的下调参与了慢性低氧诱导的大鼠PAH的发生和发展[28]。

二、治疗

1. 长期氧疗：PAH是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)常见的合并症，且为病死率升高的主要因素，长期氧疗可否降低其肺动脉压尚不清楚，但临床研究结果表明，虽然氧疗未能使PAH降至正常，但氧疗确实可以延缓肺动脉压继续升高[29]。

2. 他汀类药物：他汀类药物为3羟基3甲基戊二酰胺酶A还原酶抑制剂，包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀等。此类药物除降血脂作用外，近年研究发现它们还有改善内皮功能、抗炎、抗氧化、抗增殖、诱导细胞凋亡等“多效性作用”。辛伐他汀可显著抑制血小板源性生长因子诱导的肺血管平滑肌细胞的DNA合成，减少血管平滑肌细胞增殖，使肺血管重塑得到抑制或改善，同时可通过下调内皮细胞生长因子或其受体的表达而发挥抑制血管内皮细胞增殖，减轻低氧诱导的大鼠肺血管重塑。在有PAH的COPD患者中，辛伐他汀还可通过抑制炎症细胞侵润而发挥降低肺动脉压的作用[30-31]。氟伐他汀可抑制caveolin-1的表达下调，预防大鼠PAH的形成[32]。

3. 前列环素(PGIS)类：此类物质能扩张肺循环和体循环，抑制血小板聚集，抑制平滑肌细胞迁移及增殖，延缓肺血管结构重塑，抑制ET合成与分泌等。目前临床应用的PGIS有静脉注射的依前列醇、皮下注射的曲前列环素、口服制剂贝前列环素、吸入的伊前列环素等。研究证实，PGIS类能增加6 min 步行距离，改善血流动力学及延长生存期[33-34]。此类药物与5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type-5, PDE-5)抑制剂联合治疗能发挥协同作用。目前与PGIS基因治疗有关的研究正成为PAH治疗的热点。

4. 磷酸二脂酶(phosphodiesterase, PDE)抑制剂：PDE可使前列环素通道的第二信使cGMP失活。西地那非是一种高选择性的PDE-5抑制剂，可阻止cGMP的降解从而增加其舒张作用，并降低肺动脉压和改善血流动力学[35]。西地那非对动脉性PAH的治疗作用已得到肯定，但在HPH中的治疗价值正在进一步研究。

5. 中药

(1)红景天及葛根素：红景天化学成分主要有酚类、黄酮及二者的苷类。药理研究证实，红景天苷可抑制缺氧条件下大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖和DNA合成，其作用机制可能与抑制血管紧张素转化酶、TGF-β的表达，促进NO的表达以及抑制肺动脉平滑肌细胞内Ca2+有关。葛根素主要成分为8-β-D葡萄吡喃糖和7-二羟基异黄酮。高原慢性肺心病PAH患者经红景天治疗后，血液中具有促进细胞增殖和血管生成作用的碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast grnth factor, bFGF)及平均肺动脉压均显著下降；葛根素治疗后缩血管因子ET-1显著降低，而扩血管因子NO显著升高[36-37]。说明红景天可能通过抑制bFGF的表达，葛根素通过抑制ET-1和促进NO的表达，从而发挥降低HPH的作用。

(2)川芎嗪：川芎嗪是川芎的有效成分。我们对高原慢性肺心病PAH患者初步研究发现，川芎嗪能通过抑制ET-1和促进NO的表达，降低肺动脉高压，改善心肺功能[38]。

三、总结与展望

在HPH的形成过程中，因影响因素众多，且它们的交互作用，形成了一种复杂的网络关系。国内外的研究大多集中于低氧动物模型，侧重分析各种因子的变化、血管再生和重塑、动脉狭窄、低氧诱导、细胞增殖等。在治疗上目前主要有氧疗、他汀类、前列环素类、内皮素拮抗剂、PDE抑制剂等。近年来，虽然对HPH在病理生理学和分子生物学方面研究取得了较大进展，使其药物治疗也有了很大发展，但目前尚未能明确哪种或哪些细胞因子或炎症介质在其发病过程中发挥主导作用，治疗药物也未有突破性进展。相信随着对HPH的发生机制和药物作用机制的进一步深入研究和认识，对新药不断研发和联合治疗研究，治疗HPH的药物一定会取得突破性进展，将会进一步造福于PAH患者。

参 考 文 献

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