抗NMDA受体脑炎三例

1病例报告病例1女，13岁，因“发热伴抽搐、精神行为异常40 d余”于2012-09-05入院。患者2012-07-24受凉，07-25突然出现脸色发绀、全身轻微抖动，呼之不应，持续约2 min好转后能正常对答，伴发热38.7°C，约半小时后再发1次。3 d后患者出现意识模糊、阵发发愣、不认识父母，淡漠或胡言乱语。当地医院诊断为“精神分裂样精神障碍”，予抗生素、镇静(奥氮平2.5 mg 2次/d)、抗癫痫(拉莫三嗪25 mg 2次/d)等治疗无好转。2012-08-16患者出现反复高热，最高达39.2℃，神志不清，频繁抽搐，诊断为“癫痫持续状态、症状性癫痫、病毒性脑炎、急性支气管肺炎”。予丙种球蛋白治疗3 d，抗支原体感染、抗病毒、抗癫痫等治疗，患者抽搐减少、体温恢复正常，但神志未恢复，仍频繁轻微肢体抽动，遂入作者医院。入院查体：睁眼，结膜充血，意识模糊，查体不配合。对言语呼唤及痛刺激无明显反应，无自发言语，喂水能吞咽。眼球活动检查不配合，其他脑神经检查(-)。四肢可见自主活动，左下肢外旋位，病理征(-)。颈抗检查不配合，右侧凯尔尼格征(±)。入院后查头MRI平扫提示轻度弥漫性脑萎缩。行腰穿查脑脊液压力、生化及常规均正常。脑电图示清醒期各脑区见稍多量中高幅慢波活动，以额、颞区稍著，左枕区偶见棘波、棘慢波发放。诊断为病毒性脑炎，症状性癫痫。予以抗病毒、地塞米松、抗癫痫等治疗。患者从入院到2012-09-13间，反复出现全身强直阵挛发作，平均1～2次/d，予以地西泮维持治疗24 h发作停止，之后未再出现癫痫发作。患者自入院起，接触差，问话不答，违拗，情感反应迟钝，睡眠维持时间短。予以奥氮平2.5 mg 每晚1次对症治疗后，患者逐渐恢复与外界接触，反复重复动作。到09-22患者意识恢复清楚，下床行走，步态基本正常，能部分理解家人讲话，不能正确对答。期间患者情绪不稳定，易激惹、哭闹。10-19查简明心理测试(MMSE) 1分。11-05查盆腔B超未见异常。复查脑电图示清醒-睡眠期双侧颞、枕、额区散在稍多量中高幅慢波活动，以左侧颞区稍著；左侧颞、枕区散在少量中高幅棘波、棘慢波发放，以颞区稍著。直至11-10患者情绪较稳定，主动语言少，有违拗行为。无明确局灶体征，好转出院。出院后1个月复诊，生活可自理，未见癫痫发作。查血清和脑脊液抗NMDA受体抗体滴度，结果分别为1∶32和1∶1，修正诊断为抗NMDA受体脑炎。复查MMSE18分，盆腔CT增强扫描未见异常；6个月后复诊，患者接触良好，正确对答，生活自理，MMSE 26分，血清抗NMDA受体抗体1∶10。

病例2，女，13岁，因“思睡1个月余，行为异常1周”于2012-09-06入院。患儿2012-07-28出现思睡，疲惫，持续约十余天好转。08-31患儿出现左手无力，持物掉落，左手不能对指，不自主拾物动作，伴胡言乱语及幻视，动作重复及阵发哭闹，持续10～30 min停止，反复出现。躁动不安，不能入睡。09-01查头颅MRI平扫+增强无异常，脑脊液常规、生化无异常。脑电图示右侧额顶中央区可见局限性慢波。予对症治疗无改善，遂入作者医院。入院查体：神志清楚，淡漠，查体欠合作，言语流利，对答不完全正确，计算力差。伸舌稍偏右。余未见定位体征。入院后复查头MRI平扫未见异常，腰穿查脑脊液压力、生化及常规正常，脑电图提示清醒期双额、颞区偶见中低幅欠典型尖波、尖慢复合波非同步发放，双侧额、颞区可见多量阵发性中高幅2～3 Hz慢波活动。入院诊断为病毒性脑炎。予以抗病毒(阿昔洛韦0.375 g，3次/d×14 d)、地塞米松(10 mg/d×3 d，5 mg/d×3 d)、奥氮平每晚5 mg镇静治疗。患者仍阵发四处走动，胡言乱语，每次持续10～30 min，伴大汗。同期伴随左手兰花指样动作，并不自主向背部扭动。入院后第7天，因患者精神症状难以管理转精神科进一步治疗。经5 d治疗后精神症状及左手动作有所好转，继续抗病毒，地塞米松以及对症治疗。到2012-09-29患者接触逐渐好转，情绪较前稳定，可自主行走、简单执行指令，睡眠可维持6～8 h，无阵发起床哭闹现象。左手异常姿势及不自主动作消失。20 d后患者能简单语言交流，构音欠清，对已发生的事情回忆困难，生活基本自理。复查脑电图清醒期各脑区多量慢波活动，右额、中央颞区稍明显。2012-10-19好转出院。出院后1个月复诊，患者睡眠中常说话醒来，有时发笑。查体：反应稍迟钝，双手活动灵活。复查MMSE 14分。出院后2个月查血清抗NMDA受体抗体，滴度为1∶10，修正诊断为抗NMDA受体脑炎。查盆腔B超未见异常。出院后6个月复诊，患者睡眠中未再出现哭闹，生活自理，查体无神经系统定位体征。复查MMSE 26分，血清抗NMDA受体抗体滴度1∶32。

病例3女，25岁，因“发作性肢体抽搐、精神行为异常3月余。”于2012-11-18入院。患者入院前3月余无诱因突然出现意识不清、双眼向上斜视，四肢伸直抽搐，倒地，持续约2 min缓解。当天再发2次。当地医院查头颅MRI平扫+增强无异常，予口服丙戊酸钠0.2 g 3次/d治疗。2012-08-17再发10余次，24 h内约1～2 h发作1次，每次表现为双眼发呆，一侧嘴角抽动，双手轻微抖动，持续1～2 s停止。次日早上全身抽搐1次。当地医院查脑脊液蛋白1.0 g/L，糖4.29 mmol/ L，氯化物118.10 mmol/ L。脑电图未见异常。予抗癫痫治疗，未再发作。患者逐渐出现冲动行为，乱跑、自伤、多汗，阵发四肢乱动，诊断为“分裂样精神障碍”。2012-08-23转至当地精神病院治疗，病后2个月余病情逐渐好转，能与家人聊天，下床活动。2012-11-01再次出现情绪异常、表情惊恐，四肢走动，生活不能自理，逐渐加重。2012-11-11出现全身散在皮疹，逐渐增多，遂入院。入院查体：口腔及嘴唇黏膜肿胀伴皮肤溃烂，四肢及躯干可见散在多量红色小红疹。专科查体：呼唤睁眼，能对答，有违拗行为，查体不配合，颏胸距两横指。患者入院后频繁出现发作性四肢乱动，以左侧肢体抬起抖动为甚，发作时意识清楚，能部分对答，伴大汗，每次持续约半小时，多在清醒时出现。视频脑电图监测4 h记录到2次发作事件，第1次表现为双上肢僵硬伴抖动，左侧稍著，患者一直说话，内容不详，持续3 min停止。同步脑电图可见广泛肌电伪差。第2次表现为坐位，意识清楚，右上肢摆动，左上肢不动，持续8 min停止。脑电图可见广泛肌电伪差。考虑上述发作事件为运动障碍。腰穿查脑脊液白细胞计数15×106/L，淋巴细胞89%，蛋白0.34 g/L，寡克隆带及革兰染色、抗酸染色、墨汁染色均(-)。头MRI FLAIR序列示双侧额颞岛叶皮层信号稍高，双侧大脑半球软脑膜轻度强化，幕上轻度弥漫性脑萎缩。入院诊断：病毒性脑炎，症状性癫痫。予抗病毒(更昔洛韦0.25 g 2次/d×21 d)，丙种球蛋白冲击治疗(10 g/d×3 d)，抗癫痫(氯硝西泮1 mg 2次/d维持)等治疗。入院后第20天患者神志清楚，简单对答，不能完成1次“100-7”测验，能搀扶入厕，无肢体抖动发作。查血清NMDA受体抗体滴度为1∶100。修正诊断为“抗NMDA受体脑炎”。患者逐渐恢复，病情逐渐好转，至2012-12-30神志清楚，对答切题，构音清楚，计算力差，可独立行走，皮疹完全消失。复查脑电图清醒期双侧额颞区偶见中低幅欠典型尖波、尖慢复合波非同步发放，双额颞区可见少量阵发性中高幅2～2.5 Hz慢波活动。MMSE 17分，腹部CT提示双侧卵巢囊肿或卵泡。于2012-12-30出院。出院后3个月复诊，患者基本恢复正常，生活自理，查体未见神经系统定位体征。复查MMSE 22分，盆腔B超未见异常，血清抗NMDA受体抗体滴度1∶100。

2讨论此3例抗NMDA受体脑炎均在疾病恢复期检查发现血清或脑脊液抗NMDA受体抗体阳性，排除其他已知因素而确诊。抗NMDA受体脑炎是一类自身免疫性脑炎，2008年Dalmau等[1]首次明确了这类脑炎的异常靶点在NMDA受体的NR1亚基上，将临床上表现出的精神症状、癫痫发作、记忆障碍、意识水平下降以及低通气状态等一系列特征称为抗NMDA受体脑炎。此3例抗NMDA受体脑炎患者均为女性，起病年龄2例13岁，1例25岁，病程中均出现了精神症状、运动障碍、记忆障碍、意识水平下降等常见临床表现。

癫痫发作是抗NMDA受体脑炎常见的临床表现之一。日本学者Iizuka研究发现抗NMDA受体脑炎病例80%出现痫性发作。大多数青少年患者的痫性发作出现在病程演变过程中，以首发症状出现者较少[2]。此3例患者中，2例出现癫痫发作，均为首发症状，而且均出现了癫痫持续状态。值得注意的是，抗NMDA受体脑炎癫痫发作与运动障碍有时难以区别，并且同一患者可以合并存在，视频脑电图检查是重要的鉴别诊断工具[3]。病例3即在病初出现痫性发作，后期出现发作性肢体异常运动，后者从症状学上难以与痫性发作鉴别，经视频脑电监测后方明确诊断。在抗NMDA受体脑炎病程早期脑电图可能正常，也可表现为额颞区或弥漫性慢波[4]。此3例患者病程高峰期发作间期脑电图均表现为广泛的慢波活动，恢复期出现慢波的脑区局限化。病例1多次脑电图监测均可见明确的痫样放电，这是否预示继发性癫痫尚不清楚，需继续随访观察。

抗NMDA受体脑炎病例多数伴发肿瘤，特别是生殖细胞肿瘤[4]。近期研究提示患者年龄越小，发现肿瘤的机会越低，如卵巢畸胎瘤仅在13岁以上患者中发现[2]。这3例患者在随访的平均5个月时间内均未发现肿瘤。尽管如此，常规进行盆腔超声或CT检查和随访也是必要的[2]。

血清和脑脊液抗NMDA受体抗体滴度可能随病程变化而变化。Dalmau等[4]报道脑脊液滴度高于血清滴度，随病情好转，滴度均逐渐下降。该抗体滴度下降可能预示病情缓解。此3例患者均于恢复期进行血清抗体检测，血清抗体滴度与患者临床转归不呈线性关系；并且脑脊液滴度也不高于血清滴度。可见血清和脑脊液滴度的变化与临床转归间的关系尚需进一步随访研究。

目前，甲基泼尼松龙、静脉注射免疫球蛋白及血浆置换是抗NMDA受体脑炎的一线治疗方法。单用免疫球蛋白或联合应用甲泼尼松龙冲击治疗1个疗程通常能获得临床症状好转。若临床症状无改善和血清或脑脊液抗体滴度仍不降低，可考虑重复治疗1个疗程。伴有肿瘤的患者还应当早期切除肿瘤[2，5]。另外，抗NMDA受体脑炎早期临床表现常与病毒性脑炎难以鉴别。此3例患者在未进行抗NMDA抗体检查前均诊断为病毒性脑炎，并予以抗病毒治疗。鉴于此，多数患者仍需进行规范足疗程的抗病毒治疗。总体来讲，约75%患者经过上述规范治疗可显著好转和痊愈[5]。

综上，本文报告了3例抗NMDA受体脑炎的临床特点，这些患者的长期预后及对该病的深入了解还需进一步随访研究。

致谢：感谢四川大学华西医院神经内科周东教授和鄢波医生在抗体检测过程中提供的帮助。感谢欧蒙医学诊断(中国)有限公司对血清、脑脊液抗体的专业检测和解释。

[1]刘美云, 谢琰臣, 李继梅. 抗NMDA受体脑炎[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2010, 17: 449-451.

[2]Florance-Ryan N, Dalmau J. Update on anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in children and adolescents[J]. Curr Opin Pediatr, 2010, 22:739-744.

[3]Florance NR, Davis RL, Lam C, et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents[J]. Ann Neurol, 2009, 66: 11-18.

[4]Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis:case series and analysis of the effects of antibodies[J]. Lancet Neurol, 2008, 7: 1091-1098.

[5]刘娟丽,王莉,杨春晓. 抗NMDA受体脑炎新进展[J].中风与神经疾病杂志, 2012, 29 : 190-192.