多发性硬化遗传性、易感基因及表达产物的研究进展

于宁 高燕军 高雅然

目前国内外关于多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是否是一种遗传性疾病及其可能的遗传方式存在很多争议。易感基因的研究是近年来的研究热点，现已发现许多MS的易感基因，但因地区、种族等因素的影响，所得结论并不完全一致。现就MS的遗传性和易感基因的研究进展做一综述。

1 遗传性

殷宇慧等[1]曾报道一个家族性MS的病例：两个兄弟在青年期分别发生视神经脊髓炎型MS和经典型MS，提出了MS在同胞间相对危险度增加的观点，但其具体遗传方式尚不清楚，可能是有遗传易患性的个体在特定环境中受到感染等多因素而诱发的自身免疫反应。目前被普遍接受的观点[2]认为，MS的发病依赖于多个基因独立或者累积的效应，虽然没有直接证据证实MS是遗传病，然而它确实存在家族聚集的现象。加拿大MS诊所网络机构[3]基于人群和纵向的MS双生子的研究却提示双胞胎本身并不影响MS的患病率，而先证者的性别和起病年龄等一系列因素可能会影响MS易感性的传递。也有学者[4]认为，由于MS的病例多为个案报道，相关的家族性的研究存在限制性，尚不能认为MS有明确的遗传方式。

2 MS的易感基因

2.1MS的基因组扫描目前关于MS的遗传学研究多结合统计学方法和分子遗传学技术对人类全基因组进行筛选以确认易感基因。常采用以多发病例家族为对象进行的整个染色体区连锁分析以及以适当规模的病例与对照为对象的候选基因的关联分析这两种基本方法[5]。在已经完成的家族性MS调查测序数据显示，MS有关的基因可能存在于多个染色体区间。由于人种上的差异，在针对不同国家和地区MS患者的基因组检测中发现了少数显著连锁区域，包括6p21、3p21-24、18p11、19q13以及1q、6p、9q和16p(美国、加拿大、英国、芬兰、澳大利亚和法国)[6]。目前关于这方面的研究也比较多，不多赘述。双生子是遗传研究中的一种特例，然而，MS双胞胎的发病情况却不完全一致，这可能与环境因素有关。Baranzini等[7]采用高通量序列分析的方法研究了3对双胞胎(每对中MS患者和非MS患者各一)的外周血CD4+T细胞，结果发现两者之间的DNA序列及甲基化或基因表达的差异未见统计学意义。Stephen[8]的研究提示，目前除ApoE基因外尚不能判断其他基因位点对MS的易感性有无影响。

2.2MS与人类主要组织相容性抗原(HLA)多样性HLA复合体位于人染色体6p21.31区域，长约3600 kb，占人体整个基因组的1/3000。HLA复合体结构复杂，已经鉴定出功能性基因有130个。这些基因按其产物的功能被分为3群，即经典HLA基因、免疫功能相关基因以及免疫无关基因。HLA位点检测与MS之间关联性的研究是MS遗传学研究领域的一个热点。1972年，Jersild等首次报道HLA与MS具有相关性，从此掀起了学者们对MS的基因学研究。随着基因型分类技术和有效统计方法的产生，近年仅针对MS的全基因组关联研究(genome-wide-association-study, GWAS)就有7个，特别是针对芬兰和意大利撒工岛人队列的扫描研究结果最为突出[9-11]，其中HLA-DRB1与MS显著关联这一结论得到了所有研究的支持。Sergi等[12]对GWAS研究的荟萃分析提出了16个与MS有关的新基因。

不同人种所携带的遗传信息存在差别。Weissert[13]关于MS免疫学发病机制的研究发现在西欧和北美人群中MS的发病与HLA-DR2b有明确的遗传关系。而目前关于东方人MS患者的基因研究也表明[14]HLA-DRB1*15(DR2)可能是东方MS的易感基因，但HLA-DR2在东方MS发病机制中的作用显著小于西方人种。

3 髓样细胞触发受体(TREM)与MS的关系

TREM是新近发现的一种与炎性反应级联放大密切相关的免疫球蛋白超家族成员，主要表达于中性粒细胞及成熟的单核细胞、巨噬细胞表面。多种细菌性成分以及创伤等因素均能使其表达增加，并能与其位于血小板表面的内源性配体一起激活该受体，从而激发炎性反应因子、趋化因子的产生及中性粒细胞的脱颗粒、呼吸暴发和吞噬作用等。TREM-2是髓样细胞表达触发受体家族中的成员，有研究表明[15-17]，TREM-2在自身免疫反应中起到负反馈调节的作用，其主要通过抑制巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-6(IL-6)，同时促进小神经胶质细胞的抗炎作用而实现。Piccio等[18]对MS小鼠模型的研究结果证实了TREM-2可作用于小鼠的脊髓和脑，上调小胶质细胞、抑制浸润性巨噬细胞。不同于小鼠，人类的TREM-2因子只表达于脑脊液中的巨噬细胞，而在外周血的巨噬细胞则不表达。Piccio等[19]把患有MS的患者和患有其他非脱髓鞘神经系统疾病患者的脑脊液进行对比发现，MS患者脑脊液中表达有TREM-2的巨噬细胞与对照组比较有统计学意义。因此有学者[20]指出，如果可以调控中枢神经系统脱髓鞘疾病患者脑脊液巨噬细胞中TREM-2的表达，将可能为MS的治疗带来新希望。

4 展望

关于MS发病机制的遗传特点及与MS有关的基因仍未清晰，MS发病过程中遗传和环境的作用关系还有待进一步研究。尽管已经发现了很多MS的易感基因或风险基因，但已有的证据不多，可靠性受多因素影响还不确定，因此与MS有关的基因研究还将是人们研究的热点。目前临床上诊断MS主要依靠临床表现和影像学资料，由于患者发病特点并不典型，还存在着大量漏诊、误诊。因此，研究MS的基因诊断，将有广阔的临床应用前景。

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