经皮冠状动脉介入治疗围术期抗凝药物应用研究进展

王小东 刘学波

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)可引起血小板活化、聚集，粥样斑块被挤压破裂，激活外源性凝血系统，凝血瀑布产生，导致血栓形成。抗凝治疗可减少PCI 导致的血栓形成和栓塞。目前常用的抗凝剂有普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、直接凝血酶抑制剂(比伐卢定、达比加群、阿加曲班)、Ⅹ因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)和正在研发的Ⅸ因子抑制剂等。现就PCI 围术期抗凝药物的应用进行综述。

一、普通肝素和低分子肝素

UFH 主要通过与抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，使AT-Ⅲ的抗凝效应增加1000 倍，从而抑制凝血酶，发挥抗凝作用。UFH 是传统的抗凝药物，但有很多局限性，如需实验室监测凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)，可引起肝素诱导的血小板减少症(HIT)等。尽管如此，目前在国内外大多数医院中UFH 仍作为PCI 术前和术中的主要抗凝药。

LMWH 是UFH 的降解片段，主要抑制X 因子的激活，抗凝强度比较稳定，对血小板功能影响小，较少引起HIT，无需常规实验室检测，有循证医学证据的LMWH 是依诺肝素。

依诺肝素用于择期PCI 术中抗凝的主要证据来自STEEPLE 研究［1］。该研究入选3528 例择期PCI 的患者，PCI术前随机接受UFH 和依诺肝素。主要终点分析显示:无论是否接受血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 抑制剂，两组48 h 内轻微出血的发生率比较，差异无统计学意义，但依诺肝素严重出血发生率低于UFH;两组术后30 d、1 年随访，死亡、非致死性心肌梗死(MI)、靶血管血运重建(TVR)的发生率比较，差异均无统计学意义，提示依诺肝素可替代UFH 用于PCI 术中抗凝治疗。

SYNERGY 研究［2］评估了依诺肝素用于计划接受早期介入治疗的高危不稳定型心绞痛(UA)或非ST 段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者的疗效。结果显示:依诺肝素组和UFH组术后30 d 死亡、非致死性MI 和卒中发生率比较，差异均无统计学意义。说明依诺肝素用于UA/NSTEMI 早期介入患者的抗凝治疗和PCI 术中抗凝，与UFH 疗效相当。

ExTRACT-TIMI25 PCI 亚组研究［3］在2178 例ST 段抬高心肌梗死(STEMI)患者中比较了UFH 和依诺肝素，结果显示:与UFH 相比，依诺肝素显著降低了术后30 d 23%的死亡和非致死性MI 发生率，且未增加严重出血风险。该研究证实依诺肝素可单独作为抗凝剂用于PCI 术前或术中，且不需要额外的抗凝剂或更换药物。

基于以上证据，2007 年和2012 年美国心脏病学会基金会/美国心脏学会(ACCF/AHA)不稳定型心绞痛/非ST 段抬高心肌梗死治疗指南建议:早期介入治疗患者，可选择依诺肝素或UFH 作为抗凝药物(Ⅰa 类推荐)［4］。

二、直接凝血酶抑制剂

1.比伐卢定(Bivalirudin)

比伐卢定是由20 个氨基酸组成的多肽，可短暂抑制凝血酶的活性位点，无论凝血酶处于血循环中还是与血栓结合，比伐卢定均可与其催化位点和阴离子结合位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶活性。

前期研究在接受PCI 的冠心病患者中首先比较了比伐卢定和UFH 的抗凝效果。HAS 研究［5］纳入了4098 例不稳定型心绞痛和梗死后心绞痛患者，冠状动脉造影术前即刻使用比伐卢定和UFH。分析表明:比伐卢定未降低住院死亡率、MI 或TVR 的联合终点;在704 例梗死后心绞痛患者中，比伐卢定降低了主要终点和出血事件，但6 个月后该差异消失。REPLACE 系列研究［6-7］在接受PCI，同时使用血小板GPⅡb/Ⅲa 抑制剂的患者中，比较了比伐卢定和UFH 的抗凝差异。REPLACE-1 研究［6］纳入1056 例患者，进行开放标签的队列研究，结果显示:住院期间和48 h 内包括死亡、MI 和血运重建的联合有效终点以及大出血风险两组比较，差异均无统计学意义，提示比伐卢定可安全用于接受PCI 的患者。REPLACE-2 研究［7］纳入6010 例患者，比较比伐卢定联合血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制剂和UFH 联合血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制剂的疗效，结果发现:比伐卢定和UFH 在降低术后30 d 死亡、MI 和血运重建的联合终点方面，差异无统计学意义，但比伐卢定显著降低出血发生率，提示比伐卢定的抗凝效果不劣于UFH，且安全性较好。ARNO 研究［8］在850 例接受PCI、术后即刻使用鱼精蛋白的患者中主要评价比伐卢定和UFH 在住院期间的出血并发症，结果发现:比伐卢定降低了住院时大出血事件发生率，在术后30 d 时依然存在;比伐卢定降低了死亡、MI 和TVR 的发生率。该结果提示，在抗凝有效性和安全性方面，比伐卢定不逊于UFH。

早在2005 年就有Meta 分析［9］比较了比伐卢定和UFH联合血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制剂在PCI 时主要不良心血管事件(MACE)和出血风险的差异，共纳入了4 个随机对照试验(RCT)，共计11 638 例患者，发现比伐卢定降低了包括死亡、MI、再血管化和出血的主要终点事件发生率。4 年后包括9个RCT 的更大规模的Meta 分析［10］比较了比伐卢定(15 655例)和UFH(13 104 例)在缺血和出血事件方面的差异，发现比伐卢定并未进一步降低死亡终点，而增加了围术期MI 风险，但可以肯定的是，比伐卢定仍然降低了50%的大出血并发症发生率。

其次，有大量研究比较了比伐卢定和UFH 联合血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制剂的抗凝差异。NAPLES 研究［11］纳入335例接受PCI 的糖尿病患者，结果表明:比伐卢定显著降低了术后30 d 内死亡、MI、紧急血运重建和出血的联合终点，提示对于接受PCI 的糖尿病患者，比伐卢定可以代替UFH。ISAR REACT-4 研究［12］将1721 例患者分为比伐卢定组和UFH+血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制剂组，两组患者均予600 mg氯吡格雷负荷剂量。两组死亡、再发MI、TVR 发生率的比较，差异均无统计学意义，但比伐卢定降低了大出血的发生率。HORIZONS-AMI 研究［13］是奠定比伐卢定抗凝治疗地位里程碑式的RCT，在3602 例接受PCI 的STEMI 患者中随机比较了比伐卢定和UFH +血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制剂的疗效，结果显示:比伐卢定降低了术后30 d 主要不良临床事件发生率，其中主要降低了大出血风险;比伐卢定可增加术后24 h 内急性支架内血栓(ST)事件发生率，但在术后30 d 时两组比较，差异无统计学意义;比伐卢定显著降低了术后30 d 的心源性死亡和全因死亡发生率。提示无论是出血事件还是缺血事件，比伐卢定都具有显著获益。

最后，Bertrand 等［14］Meta 分析纳入了3 个RCT、13 个观察研究，共13 356 例患者，比较比伐卢定和UFH 在接受经股动脉PCI 患者中的有效性和安全性。分析表明:两组MACE发生率比较，差异无统计学意义;与UFH 相比，比伐卢定降低了45%的大出血风险。

基于此，在目前冠心病PCI 术中，比伐卢定可以替代UFH 和血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制剂，用于PCI 围术期的抗凝治疗。

2.阿加曲班(Argatroban)

阿加曲班是化学合成的精氨酸的衍生物，阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点(包括丝氨酸-组氨酸-精氨酸结构)结合，灭活凝血酶。

阿加曲班在PCI 术中应用的经验非常有限，3 个前瞻性队列研究(ARG 216［15］、ARG 310［16］和ARG 311［17］)的结果表明，阿加曲班在大多数患者围术期中的疗效满意。包括全因死亡、紧急血运重建或24 h 内MI 的联合终点发生率为6.3%，大出血发生率为0.9%，此结果与以往进行UFH 治疗的报道相似。在2 个小规模的随机研究中，将阿加曲班与UFH 在非HIT 患者中进行了比较，但均未证实阿加曲班在此类患者中的有效性和安全性。

3.达比加群(Dabigatran)

达比加群酯是药物前体，在酯酶水解下迅速代谢为达比加群。达比加群的生物利用度为6.5%，半衰期为12 ～17 h，大部分通过肾排泄。达比加群在接受PCI 的急性冠状动脉综合征(ACS)患者中研究较少，RE-DEEM 研究［18］在ACS 患者中接受双联抗血小板治疗基础上比较了达比加群和安慰剂的抗凝效果，结果发现，虽然达比加群降低了血浆D-二聚体水平，从而使心血管事件联合终点有所减少，但显著增加了出血风险。达比加群尚不能应用在ACS 患者PCI 围术期的抗凝治疗中。

三、X 因子抑制剂

直接X 因子抑制剂的优点是可以抑制游离的和与血小板结合的X 因子，其生物利用度为80% ～100%，血药高峰时间为3 h，半衰期为4 ～11 h。已完成临床研究的X 因子抑制剂有利伐沙班、阿哌沙班和磺达肝癸钠。

1.利伐沙班(Rivaroxaban)

利伐沙班是一种新型口服、可逆性直接X 因子抑制剂，可抑制凝血酶原转化成凝血酶。ATLAS ACS TIMI-46 研究［19］评价了在ACS 患者中不同剂量利伐沙班的抗凝效果。与安慰剂相比，利伐沙班降低主要联合有效终点(包括死亡、MI、卒中，严重再发心肌缺血、6 个月内需要再次血运重建)效果不显著，但显著降低了次要联合有效终点(包括死亡、MI 或卒中);出血风险随着剂量增加而升高。该研究提示，利伐沙班可有效降低MACE 发生率，但增加了出血风险。基于此，ATLAS ACS TIMI-51 研究［20］再次评价了利伐沙班的抗凝效果。该研究共纳入15 526 例患者，主要有效终点为心血管死亡、MI 或卒中，主要安全终点为与冠状动脉旁路移植术(CABG)无关的TIMI 出血。结果提示:利伐沙班显著降低了主要有效终点，但增加了与CABG 无关的出血和颅内出血，而两组致命性出血差异无统计学意义，提示在近期ACS患者中，PCI 围术期利伐沙班抗凝可减少心血管事件，但增加了出血风险。

2.阿哌沙班(Apixaban)

阿哌沙班是另一种高选择性、口服、可逆性直接X 因子抑制剂，口服后吸收快，25%经由肾排泄，75%经由肝排泄，生物利用度超过50%，血药高峰时间为3 ～4 h，半衰期为10～14 h。APPRAISE 研究［21］评价了阿哌沙班在ACS 发病后7 d 内患者中的抗凝疗效。与安慰剂相比，阿哌沙班在降低缺血性事件的同时，出血风险随剂量的增加而增加。阿哌沙班的安全性和有效性受基础抗血小板药物使用的影响。为了进一步探索阿哌沙班的抗凝效果和安全性，APPRAISE-2研究［22］比较了阿哌沙班和安慰剂在降低心血管事件和引起出血方面的差异。该研究由于阿哌沙班显著增加了出血事件而提前终止，提示在双联抗血小板基础上增加阿哌沙班抗凝有害无益。

3.磺达肝癸钠(Fondaparinux)

磺达肝癸钠是一种合成戊糖，为新型的生物合成X 因子抑制剂，具有半衰期长、应用简便的特点。尽管大规模的缺血综合征治疗策略评价(OASIS-5)［23］结果表明:在非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者中，磺达肝癸钠和依诺肝素在MACE 的发生率方面，差异无统计学意义，磺达肝癸钠可降低50%的严重出血。但OASIS-6 研究［24］的PCI 亚组分析显示:在STEMI 患者中，磺达肝癸钠组与UFH组的主要终点事件差异无统计学意义，磺达肝癸钠组PCI 术中导管内血栓和冠状动脉事件高于UFH 组，两组出血并发症发生率比较，差异无统计学意义。由于研究尚少，目前磺达肝癸钠用于PCI 术中的抗凝治疗还存在争议。

综上所述，UFH 使用方便、易于监测、价格低廉，出现并发症时容易处理，正是由于这些原因使其在抗凝治疗中的地位无法动摇，目前UFH 依然是PCI 术中首选的抗凝药物。LMWH 在达到与UFH 同等抗凝效果的同时，能减少出血并发症，在接受PCI 的ACS 患者中，应用LMWH 的效果优于UFH。需要注意的是，这一结果是在患者接受标准LMWH皮下注射(依诺肝素1 mg/kg，那曲肝素0.1 ml/10 kg，达肝素120 U/kg)后得到的，LMWH 在稳定型心绞痛择期PCI 中的应用仍缺乏证据。虽然比伐卢定在择期PCI 中取得良好结果，但应用尚在起步阶段。达比加群在我国还未普遍应用，缺乏临床使用经验。X 因子抑制剂尚处于临床研究阶段，其疗效尚待进一步确认。我们相信，随着越来越多的抗凝药物问世，PCI 围术期的抗凝治疗会取得长足进步，在平衡缺血和出血的获益风险比后，进一步降低血栓事件发生率，改善患者远期预后。

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