普罗布考对合并糖尿病患者冠状动脉药物洗脱支架置入术后再狭窄及炎症因子的影响

刘虹 滕涛 王燕 张纯全 夏伟 徐庆科

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为冠心病治疗的主要手段［1］。在裸金属支架时代，17% ～32%患者在术后发生支架内再狭窄［2］。药物洗脱支架大大降低了PCI 术后再狭窄的发生率，但仍有3% ～10%的患者在药物洗脱支架置入后1年内发生再狭窄。因此，有效的预防支架内再狭窄，仍然是心脏专科医师的挑战。合并糖尿病的冠心病患者PCI 术后支架内再狭窄发生率显著高于非糖尿病患者［3］。

炎症反应是导致PCI 术后主要不良心脏事件发生风险增加的机制之一［4］。炎症因子参与冠状动脉不稳定斑块的发生和进展，是心血管不良事件的预测指标，抑制炎症反应可能是降低PCI 术后再狭窄发生的关键［5-6］。以往研究证实，普罗布考能明显抑制急性心肌梗死介入治疗后的炎症因子水平(如肿瘤坏死因子、P 选择素等)，从而改善患者预后［7］。本研究通过评估普罗布考对合并糖尿病的冠心病患者PCI 术后支架内再狭窄的影响及其对血清炎症因子水平的影响，探讨其在PCI 术后支架内再狭窄中的防治地位。

对象与方法

1. 研究对象:入选2009 年1 月至2010 年6 月在青岛市市立医院心内科连续接受PCI 术同时合并糖尿病的冠心病患者108 例，男70 例，年龄39 ～80(62.8 ±6.8)岁。纳入标准:(1)既往无急性心肌梗死、PCI 术、冠状动脉旁路移植术病史;(2)左心室射血分数≥50%;(3)近1 个月内未使用调脂药(包括他汀类、普罗布考、贝特类、鱼油制剂、多种维生素)以及抗炎药物等;(4)冠状动脉靶血管内径2.5 ～3.5 mm，病变狭窄程度≥75%，病变长度≤30 mm;(5)冠心病合并糖尿病，临床有明确的心肌缺血证据。排除标准:(1)PCI 术未成功;(2)合并肝、肾、肺、脑重要脏器功能不全;(3)其他类型心脏病;(4)结缔组织疾病或自身免疫性疾病或恶性肿瘤;(5)普罗布考过敏患者或有副作用而不能耐受。

经严格筛选共72 例患者纳入本研究，其中男40 例，年龄42 ～77 岁。随机分为两组，普罗布考组(36 例)和对照组(36 例)。所有患者均依照伦理原则签署自愿参加临床研究知情同意书，符合2008 年版《赫尔辛基宣言》。

2. 干预方法:所有患者均置入PARTNER 西罗莫司药物洗脱支架［国食药监械(准)字2005 第3461273 号，北京乐普医疗器械股份有限公司生产］。术后严格应用冠心病二级预防药物(氯吡格雷、阿司匹林、降脂药、β 阻滞剂等)。普罗布考组在常规药物的基础上于PCI 术后第2 天给予普罗布考(商品名:之乐，山东齐鲁制药有限公司)0.25 g，每日2 次，连续服药至PCI 术后6 个月。

3. 评估指标:主要观察终点为两组PARTNER西罗莫司药物洗脱支架置入后6 个月冠状动脉造影定义的支架内再狭窄率。次要观察指标为术后6 个月血清超敏C 反应蛋白(Hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的浓度变化。

4. Hs-CRP、IL-6、TNF-α 测定:检测患者术前及术后6 个月时血液中炎性因子的水平。Hs-CRP 使用免疫散射比浊分析法，检验试剂采用德灵公司(美国)Hs-CRP 试 剂。IL-6、TNF-α 使 用ELISA法测试，试剂盒购自北京普尔伟业生物科技有限公司。

5. 冠状动脉造影分析:冠状动脉造影图像用中国武汉游标卡尺有限公司150 mm Electronic Digital Caliper Measuring Tools 分析，使用冠状动脉造影定量评价系统分析冠状动脉狭窄程度。PCI 成功标准为［8］:术后血管直径狭窄减少＞50%，残余狭窄＜20%。支架内再狭窄定义为支架内或两端5 mm内出现≥50%狭窄程度的病变。

6. 统计学分析:采用SAS 系统PROC PLAN SEED=n 过程或UNIFORM(n)函数来实现简单随机化。所有数据用SPSS 16.0 软件进行分析处理。计量数据都符合正态分布，以 珋±s 表示，组内术前、术后比较采用配对t 检验，两组之间比较采用独立样本t 检验。计数资料采用四格表卡方检验，两组患者支架置入数为等级变量，用四分位数表示，采用秩和检验完成组间比较。以双侧P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1. 一般资料比较(表1):两组患者在性别、年龄、冠心病主要危险因素、体质量指数、入院情况、应用胰岛素等方面比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

表1 两组一般临床资料比较

2. 冠状动脉造影结果比较(表2):两组患者在病变血管数目、累及前降支、慢性阻塞性病变、置入支架数等方面比较，差异无统计学意义(P ＞0.05);术后6 个月时，对照组发生再狭窄10 例(27.8%)，普罗布考组发生再狭窄为3 例(8.3%)，差异具有统计学意义(P=0.032)。

表2 两组患者术前与术后6 个月冠状动脉造影相关资料比较

3. 炎症指标比较(表3):两组患者组内术后6 个月hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平较术前均有所下降，而以普罗布考组下降更显著(P ＜0.05)。

表3 血清中hs-CRP、IL-6 和TNF-α 降低值水平比较(珋x±s)

讨 论

PCI 术后发生支架内再狭窄的机制复杂，目前尚未完全阐明。普遍认为支架内再狭窄的发生与支架置入后造成的血管壁急性损伤反应和支架对血管壁慢性牵拉诱发炎症反应，引起血管平滑肌细胞增生，导致血管内膜增殖有关。既往研究证实，炎症反应是再狭窄发生的核心机制之一。PCI 术后短期内损伤部位可以观察到白细胞聚集，而白细胞的聚集、侵袭与血小板聚集有关，从而导致内皮细胞发生一系列变化，包括细胞表面多种配体的表达增加、血小板激活、巨噬细胞表面抗原-1 及L-选择素受体上调等［9］。炎症反应引起多种生长因子释放，除参与细胞外基质成分的生成外，还刺激血管平滑肌细胞增殖和迁移，导致支架内再狭窄［10］。Almagor 等［11］研究发现，PCI 术后内膜损伤能够导致hs-CRP 升高，并进一步引起系统炎症反应。Dibra 等［12］对1800 例冠心病患者于PCI 术后6 个月随访时发现，术后hs-CRP 升高的患者再狭窄发生率显著升高。临床荟萃分析显示，置入裸金属支架后患者围术期血清中高水平的CRP 是支架内再狭窄的重要预测因子［13］。胡桃红等［14］同样发现，炎症因子白细胞、CRP 和纤维蛋白原水平对PCI 术后支架再狭窄有显著影响。因此，积极控制PCI 术后早期的炎症反应成为降低再狭窄发生的重要措施之一。

荟萃分析证实，普罗布考可有效抑制内膜增生和平滑肌细胞增殖，降低再狭窄的发生，并改善PCI术后患者的远期生存率。早期的MVP 试验明确显示，普罗布考能够降低PCI 术后再狭窄发生率和再次血运重建发生率［15］。Kaminnyi 等［16］发现，普罗布考可使PCI 术后再狭窄发生率下降25%，且可增加最小管腔面积，降低血管闭塞程度。王敬萍等［17］观察82 例行PCI 的稳定型心绞痛患者发现，术前4 周应用普罗布考降低PCI 术后再狭窄发生率优于普伐他汀(22.5%比36.8%)。彭雪梅等［18］研究发现，普罗布考可以降低糖尿病合并冠心病患者裸金属支架置入术后6 个月的再狭窄发生率。普罗布考降低再狭窄发生率的作用机制尚未完全阐明，可能与其清除氧自由基、抗氧化、改善内皮功能、增强多种抗氧化物酶的活性，防止血管平滑肌细胞过度增殖或凋亡的作用有关［19］。

薛鸿群等［20］对82 例行PCI 的急性心肌梗死患者进行随访，发现12 个月内普罗布考组心血管事件的发生率显著低于对照组，IL-6、hs-CRP 及氧化低密度脂蛋白等指标均比治疗前显著降低，表明普罗布考能改善急性心肌梗死患者行PCI 术的预后。本研究中，普罗布考治疗组术后6 个月时的炎症因子水平较术前及对照组均显著下降，提示普罗布考对合并糖尿病的冠心病患者同样发挥抗炎作用。本研究存在一定的局限性，研究样本量偏小，易引起统计结果偏倚，结论需要大样本、多中心随机双盲对照研究进一步证实。

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