阿托伐他汀联合曲美他嗪对不稳定型心绞痛患者经皮冠状动脉介入治疗围术期心肌损伤及炎性因子的影响

陈涵 王江友 尚小珂 邓晓娴 夏成 彭婷 周红梅

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)作为冠心病的主要治疗手段之一，临床应用十分广泛。但即使术前已采取优化的药物治疗，手术过程得到严格控制，术后心肌损伤仍难以避免，这也是患者近期和远期预后不良的独立预测因子，临床上缺乏有效的防治方法［1］。研究发现，PCI 围术期肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-6(IL-6)等炎症因子的增加，与心肌损伤的发生有关［2-3］。近年来临床研究表明，PCI 术前给予负荷剂量曲美他嗪可以减轻缺血造成的心肌损伤［4］。ARMYDA研究［5］表明，PCI 术前2 d 给予80 mg 大剂量的阿托伐他汀，能有效降低炎症指标C 反应蛋白(CRP)水平，显著降低术后心肌损伤的发生率，30 d 主要不良心脏事件风险降低88%。因此，本研究通过观察大剂量的阿托伐他汀联合负荷剂量曲美他嗪对不稳定型心绞痛(UAP)患者PCI围术期心肌损伤及TNF-α、IFN-γ、白细胞介素-10(IL-10)等炎症因子表达的影响。

对象与方法

1. 研究对象:2012 年3 月至2013 年10 月前瞻性纳入在武汉亚洲心脏病医院心内科拟行择期PCI 术的UPA 患者80 例，随机分为2 组。阿托伐他汀组(在常规药物的基础上，于术前2 d 口服阿托伐他汀80 mg，每日1 次，术后继续口服20 mg，每日1 次);联合组(在阿托伐他汀组基础上，于术前0.5 ～1.0 h一次性口服60 mg 曲美他嗪，术后口服常规剂量曲美他嗪20 mg，每日3 次)。其中10 例患者因未行PCI 术而排除，5 例为无保护的左主干病变，3 例冠状动脉三支病变均建议行冠状动脉旁路移植术，2 例因冠状动脉狭窄未达到PCI 适应证。最终共70 例患者(阿托伐他汀组36 例，联合组34 例)顺利完成择期PCI 术并纳入本研究，平均年龄(63.2±9.4)岁。

2. 入选标准:(1)临床表现为加拿大心血管学会(CCS)心绞痛分级Ⅱ～Ⅳ级的患者;(2)经选择性冠状动脉造影判断至少有1 处狭窄，且狭窄程度在75%以上(直径法);(3)狭窄部位均为美国心脏病学会/美国心脏协会所定义的A 或B 型病变。排除标准:(1)术前心肌肌钙蛋白I(cTnI)升高(＞0.05 μg/L)、不能耐受阿司匹林或氯吡格雷、术前曾服用过他汀类药物。(2)合并严重感染或肿瘤患者。(3)严重肝肾功能不全患者。(4)他汀类药物过敏患者。(5)卒中。(6)左心室射血分数＜30%。(7)高危和极高危患者需行急诊PCI。本研究根据2007 年公布的《不稳定型心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》确诊UAP［6］。

3. 标本采集与检测:冠状动脉造影证实具有冠状动脉病变并需要置入支架的患者分别采集PCI 术前、术后18 ～24 h 新鲜外周静脉血2 ml。待血自然凝固20 min 后，2000 转/min 离心10 min，－80℃冰箱保存。将收集的血清标本与ELISA 试剂盒常温下放置约30 min，根据试剂盒说明书操作对TNF-α、IFN-γ、IL-10 进行检测。超敏C 反应蛋白(hs-CRP)测定应用速率散射比浊法，试剂盒由美国BECKMAN 公司提供;采用化学发光法检测cTnI(用美国BECKMAN 的COULTERAccess 2 仪器及cTnI的试剂盒)。

4. 统计学分析:所有数据采用SPSS 17.0 统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差(珋x±s)表示，两组间比较采用成组t 检验;计数资料以频数及构成比表示，两组间比较采用卡方检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1. 一般资料:两组患者在年龄、性别、心功能、血压、血脂、血糖等方面比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05，表1)。

表1 两组不稳定型心绞痛患者基本临床特征

2. UAP 患者PCI 相关特征:两组UAP 患者PCI相关特征比较，差异均无统计学意义(P 均＞0.05，表2)。

表2 两组不稳定型心绞痛患者PCI 相关特征

3. cTnI 高于正常高值的发生率:联合组显著低于阿 托 伐 他 汀 组［(19.3 ± 3.4)% 比(27.6 ±4.8)%，P ＜0.05］。

4. hs-CRP、TNF-α、IL-10 水平比较:术前两组间患者血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ、IL-10 浓度比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05);与术前相比，术后18～24 h，hs-CRP、TNF-α、IFN-γ 的血清浓度在联合组下降最显著;术前两组间血清IL-10 浓度比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，术后IL-10 较术前升高，联合组升高最为显著(P ＜0.05)(表3)。

讨 论

PCI 作为治疗冠心病的一种先进而有效的手段，随着技术及设备的不断改进，术中及术后的死亡率和紧急冠状动脉旁路移植术逐渐减少，但术后心肌损伤仍是常见并发症。PCI 术后心肌损伤预示长期预后不良，包括死亡率、心血管事件的发生率增高［7］。研究报道显示，PCI 术后肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高的发生率为5% ～20%［8］，肌钙蛋白由于其诊断心肌损伤的敏感性优于CK-MB，故发生率高达30% ～40%［9］，甚至有报道显示可高达74%［10］。本研究发现，PCI 术后18 ～24 h，阿托伐他汀组、联合组患者cTnI 高于正常高值的发生率分别为(27.6 ±4.8)%、(19.3 ±3.4)%，说明了联合用药能够更加有效地降低PCI 相关的心肌损伤发生率。

近年来研究发现［2-3，11］，PCI 可导致外周血淋巴细胞的显著激活和氧化应激产物标志物水平显著增高，并促使TNF-α、IFN-γ、IL-6 等炎症因子的表达增加，促进心肌局部炎症的发生发展，导致心肌损伤。本研究亦发现，PCI 术后相关炎症因子表达升高。

阿托伐他汀作为最具代表性的他汀类药物，除了直接降脂、减少低密度脂蛋白，对抗动脉粥样硬化外，还能通过改善内皮功能、对抗炎性因子和脂质氧化及改变斑块组成来改善冠状动脉粥样硬化患者的临床及预后［12］。ARMYDA 系列研究发现，PCI 术前给予大剂量的阿托伐他汀，可以有效地降低炎症因子CRP 的水平和术后心肌损伤的发生率，显著改善患者近期预后［5，13］。另有研究发现，大剂量阿托伐他汀可减少直接PCI 患者心肌再灌注损伤，改善心功能［14］。郑博等［15］研究发现，直接PCI 术前负荷剂量阿托伐他汀可改善患者近期预后。本研究亦发现，术前加用强化剂量阿托伐他汀(80 mg)，可降低PCI 相关炎症因子水平，减少心肌损伤发生。

研究表明，曲美他嗪可以部分阻断游离脂肪酸β-氧化，使心肌能量代谢优选底物由脂肪酸变为葡萄糖，利用有限的氧产生更多的腺苷三磷酸，从而改善心功能、减轻心肌缺血［16］;抑制或消除缺血、缺氧、过度牵张的心肌发生酸中毒与细胞内钙超载，减少氧自由基损伤［17］。Labrou 等［18］对52 例因急性冠状动脉综合征拟行经皮穿刺冠状动脉腔内成形术(PTCA)患者的研究显示，PTCA 术前至少15 d 曲美他嗪(6 0 mg，每日1 次)治疗后，曲美他嗪组PTCA 术后24 及48 h 的平均cTnI 水平显著低于对照组(P ＜0.05)。Bonello 等［4］研究证实，PCI 术前30 min 口服负荷剂量曲美他嗪60 mg 可以显著降低PCI 术后各个测量时段(术后6、12、24 h)cTnI 水平(P ＜0.05)，并且PCI 术后曲美他嗪组cTnI 释放总量显著低于对照组(P ＜0.05)。

表3 两组患者炎症因子水平比较

本研究发现UAP 患者术前给予大剂量的阿托伐他汀(80 mg)联合负荷剂量曲美他嗪(60 mg)，术后18 ～24 h 患者血清cTnI 水平高于正常高值的发生率为(19.3 ±3.4)%，显著低于单用阿托伐他汀(27.6 ±4.8)%，提示了阿托伐他汀联合曲美他嗪能够更加有效地降低PCI 相关的心肌损伤的发生率;另外，更加显著抑制PCI 围术期相关炎症因子(hs-CRP、TNF-α、IFN-γ)的表达水平，促进保护因子IL-10 的表达。本研究说明了阿托伐他汀联合曲美他嗪能够更大程度地抑制PCI 围术期炎症因子的释放，减少心肌组织炎症反应，从而降低心肌损伤的发生。

综上所述，PCI 术前给予大剂量的阿托伐他汀联合负荷剂量曲美他嗪可以更加有效地减少炎症因子hs-CRP，TNF-α、IFN-γ 等的表达水平，促使抗炎因子IL-10 分泌增加，从而更大程度地减少PCI 术后心肌损伤。

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