自身免疫性自主神经节病研究进展

韩子萍 赵性泉

自身免疫性自主神经节病(autoimmune autonomic ganglionopathy，AAG)是一种由免疫介导、与自身乙酰胆碱受体抗体相关、以自主神经功能不全为主要表现的获得性自主神经功能障碍疾病。该病多发生于青中年患者，急性或亚急性起病，多有呼吸道或消化道感染等前驱症状，主要表现为交感神经功能损害，如体位性低血压、晕厥、无汗症等腺体分泌功能异常；副自主神经功能紊乱，如口干、眼干、瞳孔对光反射迟钝、膀胱功能障碍等；胃肠道功能异常，如胃肠运动功能障碍、便秘、胃轻瘫、假性肠梗阻等。由该病导致的自主神经功能不全具有致残性，有时甚至威胁患者生命。根据美国国家自主神经功能紊乱研究基金会调查[1]，目前自主神经功能不全的患者已超过100万，其中AAG为其重要原因。目前国内尚无大规模的关于AAG的流行病学资料。

AAG的发病机制尚不明确。Gibbons等[2]认为，大多数的AAG与神经节烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor, nAChR)抗体密切相关，且接近50%的特发性自主神经疾病患者存在神经节AChRs抗体。现就AAG的相关研究进展做一综述。

1 神经节AChR抗体阳性AAG

1.1神经节AChR抗体与AAG发病机制在自主神经节突触传导过程中，突触前神经元释放乙酰胆碱作用于突触后AChR从而介导快速突触传递。AChRs是配体门控阳离子通道家族的一员，遍布中枢和周围神经系统。在周围自主神经节，AChRs由两个α3亚基与β2、β4或α5亚基结合组成[3]。神经节AChR在所有周围自主神经节中介导快速型突触传递。

目前研究发现AAG的发生发展与自身抗体有关的证据有：(1)自主神经病变程度与血浆nAChR抗体浓度呈正比；(2)给实验兔免疫接种nAChRα3亚基蛋白可导致自主神经功能紊乱，症状类似AAG；(3)给实验鼠被动输入nAChR IgG抗体可导致自主神经功能紊乱；(4)将神经母细胞瘤细胞暴露于自身免疫性自主神经病患者IgG抗体后，其突触后膜AChR电流逐渐下降。

目前，很多研究中心已经成功在动物身上建立了实验性AAG模型。主动接种AChRα3亚蛋白的家兔或被动输注神经节AChR-IgG的小鼠都会出现类似AAG患者的自主神经功能紊乱症状[4-5]。这些研究充分证明AAG是一种抗体介导的自身免疫性自主神经功能紊乱性疾病。更多的最新研究也指出，用AChR-IgG阳性AAG患者血清孵育鼠颈上神经节细胞后会出现神经元AChR电流逐渐降低[6]。此外，被动接种AChR抗体2周后，在小鼠孤立的交感神经节中亦可见到类似情况：小鼠突触后神经元反应明显减弱[7]。表明这些抗体不需要补体参与可直接与突触后神经节AChR相互交联并内部化致病[8]。

Goldstein等[9]分析了3例AAG患者的肾上腺能系统功能发现，所有患者的血浆儿茶酚胺(节后肾上腺能系统功能完整性的间接指标)均低于正常水平。血儿茶酚胺的减少通常与节后神经纤维的破坏以及心脏交感神经支配的减少有关。但这3例AAG患者的心脏PET成像显示其心脏神经支配正常。心脏的交感神经支配正常，而交感神经活性减低，这种情况很少见。经研究人员总结，最好的解释就是自主神经节突触传递障碍。人为诱发AAG的家兔会出现神经节突触传递障碍，进一步研究发现该家兔虽然心脏交感神经支配完整，但血浆儿茶酚胺水平明显低于正常，这一发现与以上推论相一致[3]。

1.2神经节AChR抗体与AAG临床表现的相关性研究发现在50%的单纯自主功能障碍患者血清中可检测出自主神经节nAChR抗体[3]，这对于AAG患者的诊断具有重要意义。一系列研究已经表明，血清AChR抗体水平与AAG患者自主神经症状的严重程度具有相关性[10-11]。在最近的一项研究中，来自Beth Israel Deaconess医学研究中心的研究人员以8例AAG患者为研究对象发现，AChR抗体水平与体位性低血压的严重性存在S曲线相关性：当抗体水平>1 nmol/L时,AAG患者开始表现出体位性低血压，随后抗体水平越高，其体位性低血压表现越严重,曲线饱和值位于3 nmol/L，此时行卧立位实验患者收缩压下降100 mmHg，之后无变化[2]。另一单一病例报道也提出了近似相同的结论[12]。这一结论具有重要的治疗指导意义：只有将神经节AChR抗体水平降低至低于生理阈值，免疫调节治疗才有可能改善症状。AAG其他自主神经症状也可能存在类似的阈值。同时，Gibbons等研究发现，当AChR抗体滴度较高时，自主神经受累较广泛，AChR抗体水平较高的患者出现干燥综合征及膀胱功能障碍的可能性较大，且只有AChR抗体水平高于3 nmol/L时，临床上患者才会出现明显的瞳孔对光反射减弱；另外，抗体滴度与副交感神经功能呈线性负相关，随着抗体滴度的升高，valsalva ratio、30∶15 ratio以及E∶I ratio均呈下降趋势，表明随着抗体滴度的升高，副交感神经对心率的支配作用越差[2]。

根据Mayo诊所十年的诊治经验，Sandroni和Low[13]总结了AAG 的临床特点，并研究了其他AChR抗体相关疾病，包括慢性进展性纯自主神经功能衰竭(pure autonomic failure PAF)、体位性心动过速综合征(postural tachycardia syndrome POTS)、慢性特发性无汗症(chronic idiopathic anhidrosis CIA)、单纯胃肠道动力失调以及远端小纤维神经病综合征。目前尚无充分证据表明这些疾病是自身免疫性疾病。然而，Sandroni和Low[13]研究发现，少数这类患者也会出现AChR抗体阳性，虽然其抗体水平远远低于典型亚急性起病的AAG，作者推测某些慢性进展性或局限性自主神经受累的自主神经功能不全，实际上可能是不典型的AAG，其中，缓慢进展的AAG其表现可能近似PAF。目前认为后者是一种隐匿起病的退行性自主神经功能紊乱，以交感肾上腺能系统受损和汗腺分泌功能异常为主要表现。胃肠道运动功能障碍及瞳孔对光反射迟钝等AAG常见的临床表现，PAF患者一般很少出现[13]。慢性AAG的诊断非常重要，因为血清AChR抗体阳性患者即使发病几十年，其免疫调节治疗效果仍然很好[14-15]。

近年许多学者均致力于澄清AAG及相关疾病谱的研究。McKeon等[16]通过回顾性分析15 000例患者的临床资料，旨在研究神经节AChR抗体与癌症及其他神经系统疾病的相关性，结果显示：AChR抗体阳性者156例(1%)，血清抗体水平明显升高的12例患者(中位数2.03 nmol/L，正常值≤0.02 nmol/L)中，7例伴有严重的自主神经功能不全，临床表现与AAG相一致；85例AChR抗体阳性且水平较低的患者中(中位数为0.14 nmol/L)，60%(17例)伴有部分自主神经功能失调(胃肠道动力障碍8例，体位性低血压3例，干燥综合征2例，部分无汗1例)；抗体水平最低的58例患者(中位数为0.06 nmol/L)中，只有6例患者出现自主神经功能不全(全自主神经功能不全及部分自主神经功能失调各3例)；伴有肺癌的受试患者中血清AChR抗体阳性占8%，因此McKeon等认为血清AChR抗体阳性患者在明确诊断前应首先除外隐匿性癌症的可能。

2 神经节AChR抗体阴性AAG

虽然AChR抗体检测对于AAG诊断至关重要，但其诊断敏感性仅为50%[3]，还有许多AAG患者并未发现神经节AChR抗体，对于这些血清阴性的患者，其诊断仍然存在困难。Kimpinski等[17]回顾性研究了49例血清AChR抗体阴性但临床诊断为AAG的患者，以明确是否存在其他自身抗体。该研究检测的抗体包括副肿瘤性神经细胞的细胞核和细胞质抗体、肌肉乙酰胆碱受体结合的抗体、横纹肌抗体、神经元的钙离子通道抗体。所有患者中，3例N-型钙离子通道抗体阳性，其中2例接受了静脉注射丙种球蛋白(IVIG)治疗，但其自主神经症状并无明显改善。这一研究提出了AAG患者可能存在其他抗体并可作为其血清学指标的可能性，但其为钙离子通道的可能性较低。

在另一项研究中，通过对AAG患者进行评估以识别血清抗体的特异性，结果发现，AAG AChR抗体特异性识别AChRα3亚基，只有很少患者显示对该nAChR家族其他成员有交叉反应，而血清阴性AAG患者并无任何抗nAChR抗体[6]。

Iodice等[18]报道了两例血清阴性AAG患者接受IVIG合并血浆置换治疗后症状明显好转。尽管血清阴性AAG患者未被查出相关抗体，但根据其与抗体阳性患者临床表现的相似性以及对免疫调节治疗的良好反应，仍然支持该病的发病机制是由自身免疫紊乱所导致。这种情况可能与血清抗体阴性的重症肌无力类似，当该重症肌无力患者合并出现其他抗体时可能会出现假阴性结果。有研究发现当AAG患者合并感觉神经和/或运动神经受累时，血清抗体阴性的可能性较大[3]。 对于血清学阴性的AAG患者，仍然需要进一步研究以期寻找可以预测免疫治疗效果的新诊断标志物。

3 AAG与认知功能障碍的相关性

随着对AAG认识的深入及临床经验的丰富，人们已认识到AAG的一些其他临床特点。Baker等[19]报道了1例47岁的AAG女患者，该患者血清学阳性，后来逐渐发展成脑病，具体表现为意识混乱、眼球震颤及姿势步态不稳等。接受IVIG合并血浆置换治疗后自主神经紊乱及脑病均好转。近年来，关于AAG患者合并认知功能障碍的报道越来越多。Hayashi和Ishii[20]在一项29例AAG患者的队列研究中发现伴有行为改变者占40%以上。最近，Gibbons等[21]报道，如果接受正规测试的话，大多数AAG患者均伴有显著的认知功能障碍。该研究还发现治疗前nAChR抗体浓度高的患者认知障碍较严重，以执行功能、持久注意力及工作记忆力下降为主；接受免疫治疗后，患者认知情况会随着自主神经功能的改善而改善。该研究也对其发病机制进行了研究发现，伴或不伴严重体位性低血压者均可出现认知障碍，并且血浆置换治疗后两者均改善明显，进而推测认知障碍可能与体位性低血压关系不大，可能与同时产生针对外周性及中枢性神经元nAChR抗体有关。

4 AAG的治疗

已有充分的证据证明AAG是一种抗体介导的离子通道病，这也支持AAG患者免疫调节治疗有效的观点。目前关于治疗方案及其临床效果是基于个别病例或一系列病例的临床观察研究所得出。最新研究指出IVIG、血浆置换、激素、硫唑嘌呤、利妥昔单抗单独应用或联合应用均可使患者获益[8，20]。 Iodice等[22]总结了现有的治疗数据发现，虽然大多数神经节AChR抗体阳性的AAG患者IVIG或血浆置换均有效，但其效果往往较短。对于单一免疫抑制治疗疗效不佳者，IVIG/血浆置换合并长期免疫抑制剂治疗疗效更可观。维持治疗的选择则因临床严重程度、单药治疗效果及抗体水平而异。

综上所述，可导致自主神经功能紊乱的疾病很多，比较常见的疾病形式包括POTS、神经心源性晕厥、退行性自主神经功能衰竭(即多系统萎缩)以及糖尿病性自主神经病等。累及自主神经系统的自身免疫性疾病，包括副肿瘤性自主神经病、Lambert-Eaton 综合征、干燥综合征以及AAG。认识到这类疾病的自身免疫性病因非常重要，因为针对病因予以免疫调节治疗可恢复其自主神经功能。越来越多的临床观察性研究提高了人们对于AAG诊断及神经节AChR抗体临床意义的认识，但要建立标准的治疗方案，还需要大规模前瞻性随机临床研究。未来的研究将重点针对血清阴性AAG患者的临床特点，以明确神经节AChR抗体阴性患者免疫调节治疗的疗效；此外，AAG患者认知障碍的意义以及自主神经功能紊乱相关的其他抗体亦是未来研究方向。

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