抗结核药物性肝损伤致患者死亡二例

鲁学明

例1患者，男，28岁。因疲乏、纳差3周加重伴皮肤黄染5 d，神志不清0.5 d，于2012年1月17日入院。患者于2011年11月23日因右侧胸痛伴盗汗2周第一次住我科治疗。诊断为：继发性肺结核(右上中肺)、涂阴、初治、结核性胸膜炎(右侧)。给予2HRZE/10HRE抗结核治疗。患者于2011年12月8日出院，转诊至疾病预防控制中心结防科门诊继续治疗。患者于2011年12月30日因疲乏、消化道症状至结防科门诊检查肝功能：丙氨酸转氨酶(ALT)202 U/L(正常值0～40 U/L)，停止服用抗结核药物，并加用九味肝泰胶囊(具体用法用量不详)等药物进行护肝治疗。症状逐渐缓解后于2012年1月9日复查，肝功能各项指标恢复正常，患者继续采用HRZE方案治疗。2 d后患者再次出现疲乏、纳差等症状。患者抗结核治疗期间无酗酒史及应用其他肝毒性药物史。既往无病毒性肝炎、酒精性肝炎及淤胆型肝炎等肝胆疾病史，无过敏性疾病史。入我院进行体格检查：嗜睡，扑翼样震颤(+)，皮肤巩膜黄染，注射部位淤斑、肝界缩小，肝区叩诊有疼痛感。检查肝功能：ALT 229 U/L(正常值0～40 U/L)、天冬氨酸转氨酶(AST)227 U/L(正常值0～42 U/L)、胆碱酯酶(CHE)3400 U/L(正常值4500～5400 U/L)、总胆红素(TBIL)314 μmol/L(正常值3.4～17.1 μmol/L)、结合胆红素(CB)121 μmol/L(正常值0～6.8 μmol/L)、白蛋白(ALB)32.7 g/L(正常值35～48 g/L)；凝血酶原时间(PT)25.1 s、部分凝血酶原时间(APTT)82 s；甲、乙、丙、戊型肝炎病毒标志物检查均阴性；自身抗体检查：抗线粒体抗体(AMA-M2)、抗肝肾微粒体抗体-1(LKM-1)、抗肝细胞浆1型抗体(LC-1)等均阴性。肝脏彩色超声检查：肝叶缩小，肝内回声粗糙，血流量较少；肝穿刺活检病理报告可见肝细胞坏死，坏死区网状纤维塌陷，无明显肝细胞再生。入我院诊断：药物性肝损伤，亚急性重型肝炎合并肝性脑病(Ⅱ期)。入院后即停止使用抗结核药物，给予复方甘草酸苷(80 mg，静脉滴注，1次/d)、还原型谷胱甘肽(1.5 g，静脉滴注，1次/d)、地塞米松(10 mg，静脉注射，1次/d)等药物护肝、抗过敏及对症支持治疗，及人工肝血浆置换等治疗。由于病情进行性加重，患者于2012年1月22日死亡。

例2患者，男，64岁。因乏力、腹胀、食欲减退及尿黄15 d，神志不清2 d，于2011年5月4日入我院。患者于2011年2月15日因咳嗽、咯痰1个月第一次住我科治疗，诊断为：继发性肺结核，右肺涂阳，初治，给予2HRZE/4HR抗结核治疗。患者依从性差，出院后多次电话随访均未回医院复诊，自行购买抗结核药物治疗。患者起病前后无酗酒史及应用其他肝毒性药物史，既往无病毒性肝炎、酒精性肝炎等肝脏病史。2011年5月4日入我院进行体格检查：神志不清、昏睡状态，扑翼样震颤(+)，皮肤巩膜黄染，腹膨胀隆起，腹部压痛、反跳痛，肝界缩小，肝区叩诊有疼痛感，有移动性浊音。入院检查肝功能：ALT 1100 U/L、AST 1108 U/L、CHE 2640 U/L、TBIL 344 μmol/L、CB 133 μmol/L、ALB 28.7 g/L；PT 32.9 s、APTT 63.2 s；凝血酶原活动度36.1%，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物检测均阴性。入院诊断：药物性肝损伤，亚急性重型肝炎合并肝性脑病(Ⅲ期)，原发性腹膜炎。入院后给予护肝及对症支持等治疗，病情进行性加重于2012年5月8日死亡。

讨 论

抗结核药物性肝损伤是指抗结核药物经消化道或静脉等途径进入人体后，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及其代谢产物的超敏反应所致的病理过程。不同国家报告的抗结核药物性肝损伤发生率从2.0%～30.0%不等，我国的抗结核药物性肝损伤发生率较高，为8%～30%。抗结核药物导致的急性药物性肝损伤如能及时诊断、及时停药，辅以必要的护肝治疗，预后多数良好，但其中仍有0.4%～1.5%的患者因严重肝损伤而死亡[1]。

上述2例死亡患者均为男性、继发性肺结核、初治患者，既往均无病毒性及酒精性肝病等病史，其抗结核药物性肝损伤均发生在强化期，HRZE四联抗结核治疗期间。其中第1例患者在肝功能恢复正常后继续抗结核治疗仅7 d，临床即出现胆酶分离、凝血酶原时间显著延长、肝叶缩小、肝性脑病等状况，极短时间内肝细胞大量坏死。其发生机制可能为免疫介导的肝损伤，即药物进入体内后，与蛋白质载体结合形成抗原，刺激免疫靶细胞产生相应抗体，当药物再次进入机体后与抗体结合形成免疫复合物，并吸附在肝细胞膜上，通过补体介导及细胞毒等机制导致肝脏的免疫病理损伤[2]。其中第2例患者为老年男性，抗结核治疗期间未遵医嘱定期复诊，出现临床症状后未及时停用抗结核药物，亦未及时进行护肝等对症处理。分析上述2例患者，其死亡原因均为抗结核药物性肝损伤、亚急性重型肝炎、肝功能衰竭。

以上2例患者提示临床工作者：(1)在抗结核治疗期间，尤其是强化期及应用含HRZ的治疗方案时，应每2～4周定期检测肝功能[包括碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转移酶(GGT)、PT、CHE等]，老年人、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性及合并其他基础肝脏疾病者，更应严密监测肝功能；同时在合并其他疾病需治疗时，应尽量避免应用肝毒性药物，如乙酰氨基酚、红霉素等；另外出现疲乏、消化道等症状时，应及时复诊，及时检测肝功能。(2)抗结核治疗期间，可应用还原型谷胱甘肽或葡醛内酯等药物辅助护肝治疗，以增强肝脏的合成及解毒功能，稳定机体氧化还原系统，保护肝细胞膜的稳定等。(3)出现肝功能损伤，当ALT>8倍正常值上限(ULN)或>5倍ULN持续2周、或>3倍ULN同时伴有胆红素>2倍ULN、凝血酶原时间延长(>1.5倍ULN)时应及时停用HRZ等肝毒性药物[3]，改用氨基糖苷类及氟喹诺酮类药物进行抗结核治疗，并加用还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、多烯磷酯酰胆碱等药物加强护肝治疗，促进体内肝毒性药物的排泄和清除，及受损肝细胞的修复与再生。(4)当肝功能恢复正常需继续规范抗结核治疗时，应高度谨慎。可逐一试用抗结核药物，应用5～7 d后如有肝损伤反应，则该药为导致肝损伤的药物；如无肝损伤反应，则试用另一种药物。需注意的是利福平导致肝损伤时，停用后肝功能恢复，第二次再用往往会发生比第一次更严重的肝损伤，甚至导致患者死亡，因此原则上禁止利福平做激惹试验。此时可在患者超敏反应完全缓解后，从微量开始试用利福喷丁等其他利福霉素类药物(此时也需慎重，密切监测肝功能)，因此类药物抗结核分枝杆菌活性比利福平更强，肝毒性更低，且无明显交叉过敏反应等[4]。

[1] 肖和平，顾瑾．抗结核药物性肝损伤的临床特点．中国防痨杂志，2013，35(7)：485-487.

[2] 顾长海，王宇明．肝功能衰竭．北京：人民卫生出版社，2002：202-206.

[3] 王吉耀．内科学．2版. 北京：人民卫生出版社，2010：507-511.

[4] 唐神结，高文．临床结核病学．北京：人民卫生出版社，2011：174-176.