标准抗结核化疗方案致肝功能异常的临床特点分析

王雁翔 臧金旺 徐峥韫 朱鹏翀 潘心友

抗结核药物的不良反应包括肝毒性、皮疹、胃肠道反应和神经系统损害，其中抗结核药物所致的肝毒性(antituberculosis drug-induced hepato-toxicity，ATDH)对人体影响最大，也是结核病患者停止化疗的最常见原因之一[1-3]。因此，肝功能异常成为抗结核治疗中不可忽视的因素。本研究现就2011年9月至2012年9月在我科进行抗结核治疗的结核病患者发生药物性肝功能异常的临床资料进行回顾分析，探讨其临床特点及发病规律。

方 法

一、研究对象

2011年9月至2012年9月在我科进行抗结核治疗的223例结核病患者中，按下述排除标准排除34例，最终纳入研究患者189例，其中男114例，女75例；<60岁154例，≥60岁35例，年龄15～87岁，平均年龄(43.51±17.64)岁。189例入选患者抗结核治疗前肝功能均正常，并均完成了6个月的正规抗结核治疗。

1. 研究对象纳入标准：(1)2011年9月至2012年9月在我科进行治疗的结核病患者；(2)实施治疗方案符合初治方案2HRZE/4HR(2HRZE/10HRE)；复治方案2HRZES/6HRE[4]；(3)治疗后完成了6个月的观察时间；(4)肝功能检查频率符合抗结核治疗第2、4、6、8周周末及第3、4、5、6个月月末检查一次的要求[5]。

2. 肝功能异常患者入选标准：(1)符合研究对象的纳入标准；(2)使用常规剂量的药物；(3)有或无肝炎症状；(4)实验室检测：丙氨酸转氨酶(ALT)和(或)天冬氨酸转氨酶(AST)超过正常上限，伴或不伴有血清总胆红素(TBIL)异常(ALT正常上限：40 IU/L；AST正常上限：40 IU/L；TBIL正常上限：19.0 μmol/L)；(5)停药1～2周后肝功能正常或明显好转(血清ALT峰值水平在8 d内下降>50%)[5]。

3. 排除标准：(1)抗结核治疗前肝功能异常者；(2)患者依从性差，实际服药率<应服药总量的90%；(3)更换本研究所用的抗结核药物，而采用其他抗结核药物；(4)治疗后未完成6个月的观察时间；(5)排除其他药物引起的肝损伤、酒精性肝损伤或发生急性病毒性肝炎或自身免疫性肝炎活动的患者。

二、本研究执行的相关标准

1. 结核病诊断标准与治疗方案：结核病诊断标准参照《肺结核诊断标准(WS 288-2008)》和《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[4]。治疗方案：初治方案2HRZE/4HR (2HRZE/10HRE)；复治方案2HRZES/6HRE，每日疗法。药物剂量：H 0.3 g/d，R 0.45 g/d(体质量在60 kg以上者0.6 g/d)，Z 1.5 g/d，E 0.75 g/d。

2. 结核病疗效判定标准[4]：(1)治愈：涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续2次涂片结果阴性，其中1次是治疗末的涂片；(2)完成疗程：涂阴肺结核患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片检查结果阴性或未痰检者；涂阳肺结核患者完成规定的疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果；(3)失败：涂阳肺结核患者治疗至第5个月末或疗程结束时痰涂片检查阳性的患者；涂阴肺结核患者治疗中转为涂阳肺结核患者。

3. 患者肝功能异常程度的划分标准：根据相关文献自行拟定[5-7]。(1)肝功能轻度异常：40 U/L400 U/L或TBIL>57.0 μmol/L。ALT、AST、TBIL正常值分别为40 U/L、 40 U/L、19.0 μmol/L。

4. 肝功能异常的好转标准：根据相关文献自行拟定[5]。(1)明显好转：停药后7 d内ALT、AST、TBIL从峰值下降≥50%；(2)好转：停药后14 d内ALT、AST、TBIL从峰值下降≥50%；(3)无好转：停药28 d后，ALT、AST、TBIL峰值下降<50%。

三、观察及记录内容

(1)患者的一般情况，包括性别、年龄、患者临床症状、治疗转归；(2)患者的肺结核分型、诊断时间、治疗时间、治疗方案；(3)患者是否合并肝病、糖尿病、营养不良等；(4)患者是否有吸烟史、饮酒史、家族不良反应史等；(5)患者治疗前检查，包括血常规、尿常规、肾功能与肝功能检查[ALT、AST、TBIL、直接胆红素(DBIL)、白蛋白、总蛋白]、肝炎病毒学检测；(6)患者治疗后检查，包括抗结核治疗第2、4、6、8周周末及第3、4、5、6个月月末各进行1次肝功能检查；(7)肝功能异常患者随访时间：首次肝功能异常后第1、2、4、6、8周周末各进行1次肝功能检查。

结 果

一、本组189例患者的临床情况分析

189例符合入选标准的患者中，44例在治疗开始的0.5～4个月期间出现不同程度的肝功能异常，发生率为23.28%(表1)。

表1 本组189例患者临床不同统计类别的情况分析

二、肝功能异常患者临床各类症状的发生率

肝功能异常患者中13例(29.55%)出现乏力、恶心、厌油、食欲减退等肝损伤相关症状，无症状31例(表2)。

表2 44例肝功能异常患者各类临床症状的发生率

三、肝功能异常患者的实验室检查结果

ALT增高44例，最高达375 U/L；AST增高37例，最高达236 U/L；TBIL增高24例，21～28.2 μmol/L。治疗15 d内发生肝功能异常者17例(38.64%)；治疗15 d至1个月内发生肝功能异常者12例(27.27%)，治疗第1个月末至1.5个月内发生肝功能异常者2例 (4.55%)，治疗1.5个月末至第2个月内发生肝功能异常者9例(20.45%)。治疗第3、4个月内各发生2例，第 5、6个月无新发肝功能异常者。抗结核治疗强化期(2个月内)出现肝功能异常者40例，占90.91%。肝功能异常情况：出现轻度肝功能异常23例，中度肝功能异常10例，重度肝功能异常11例。

四、出现肝功能异常后的治疗及预后

44例患者中肝功能明显好转29例、好转15例、无好转0例。11例在治疗过程中被迫停止抗结核治疗1～2周，经保肝治疗好转后，逐步恢复原方案(5例，依次每周递加E、H、R、Z)或更改化疗方案(6例，以HESLfx方案完成抗结核疗程)；其余33例患者未更改化疗方案，加强了保肝治疗。其中结核病治愈18例，完成疗程25例，失败1例(肝功能好转)。

讨 论

由于药物性肝损伤的诊断至今没有一个完善的诊断标准，尽管在2007年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组颁布的《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》建议将肝损伤定义为“血清ALT或结合胆红素(CB)升高至正常值上限2倍以上；或血清AST、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上”。但在实际临床实践中不可能机械照搬上述规定才考虑药物性肝损伤，大多数临床医生在肝功能超过正常上限的情况下会及时采取相应措施，以保证抗结核治疗安全顺利进行。为了早期发现肝功能损伤，避免较严重的肝损伤事件发生，故笔者从肝功能异常的角度分析，希望将保肝措施提前。

1. 本临床研究特点：(1)肝功能异常发生率较高(23.28%)，夏愔愔等[8]通过对国内发表于1996—2005年的文献综合分析，肝功能损伤合计发生率为11.90%。(2)无症状肝功能异常患者比率高达70.45%，有肝功能异常相关症状者仅占29.55%，与既往研究出入较大。一项多中心4304例结核病患者前瞻性研究发现，106例肝功能异常者中有35例患者(33.02%)没有症状，包括8例严重肝毒性[9]。另有一项4065例关于抗结核治疗期间患者出现肝损伤相关症状与致肝损伤的关系的研究显示，抗结核治疗后发生肝损伤相关症状者占33.91%[10]。(3)抗结核治疗强化期(2个月内)出现肝功能异常患者40例，占90.91%。应用抗结核药物致肝功能异常出现时间多集中在2个月内，分别在治疗15 d、第1个月、第2个月出现肝功能异常高峰期，第 5个月、第6个月无新发肝功能异常。(4)回顾性队列研究证明乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核病患者，其肝损伤发生率明显高于一般结核病患者[8]。本组入选189例患者中共有19例乙、丙型肝炎病毒标志物阳性者，阳性率为10.05%，44例出现肝功能异常患者中3例为乙型肝炎病毒标志物阳性者，阳性率为15.79%。(5)未发现极重度肝功能异常患者，经过应用保肝药物及调整治疗方案，皆于1～2个月内肝功能恢复正常。经保肝治疗好转或恢复后更改化疗方案完成抗结核疗程6例(1例治疗失败者除外)。

2. 本临床研究与既往研究不同的可能原因：肝功能异常发生率高、无症状肝功能异常患者比率高、无严重肝功能异常患者可能与肝功能检查的频率有关。《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[4]中对治疗中肝功能的检测在已确诊活动性肺结核检查中要求：治疗过程中出现恶心、呕吐、厌油、肝区疼痛等肝脏损伤症状以及其他不良反应者，进行肝功能等相应检查；治疗后1个月查血常规、尿常规、心电图等检查各1次观察不良反应[4]。本研究患者强化期每2周检测1次，巩固期每月检测1次，有乏力、恶心、厌油、食欲减退等肝功能异常相关症状时及时检测。由于提高了监测频率，未等症状出现已主动检出。由此可见增加肝功能的检测，可以及时发现无症状肝功能异常患者，避免严重肝功能异常，及时应用保肝药，及时调整抗结核药物, 最大限度地保证患者完成规定的疗程，提高结核病的治愈率。

3. 不足之处有以下3点：(1)由于该临床观察为单一医疗机构门诊患者，未涉及重症患者；(2)未考虑到肝功能检查结果的不稳定性，未就监测指标一过性增高和持续增高分别报告；(3)观察患者例数有限，只进行了构成比、发生率的分析，未进行相关的统计学分析，观察结果有一定的局限性，故希望以后能进行大样本多中心的研究对相关内容进一步考证。

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[4] 中华人民共和国卫生部疾病预防控制局，中华人民共和国卫生部医政司，中国疾病预防控制中心．中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)．北京：中国协和医科大学出版社，2009：27-53．

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