肝脏基础疾病对抗结核药物性肝损伤的影响及防治措施评价

雷建平 邓国防 刘

抗结核治疗中药物性肝损伤是一个迫切需要有效防范的问题[1]。笔者在回顾分析本院2006年1月至2010年12月间抗结核药物性肝损伤及预后[2-3]的基础上，制定了结核病治疗中药物性肝损伤的防治措施，拟探讨肝脏基础疾病对抗结核药物性肝损伤的影响，并评价所制定的防治措施的临床效果。

材料和方法

一、 患者来源及分组

2011年1月至2012年12月间本科收治的全部肺结核患者1337例；男667例，女670例；年龄12～92岁、平均年龄(40.0±13.1)岁。患者出院后继续由本科门诊医生随诊观察6个月以上。全部患者为A组，其中有肝脏基础疾病患者287例。出现肝损伤的245例患者为B组；B组又分为入院前肝损伤211例(即出现肝损伤前未接受防治措施者)为B1组(其中有肝脏基础疾病者96例)，入院后发生肝损伤的34例为B2组。入院时未发生肝损伤的1126例患者中有肝脏基础疾病者191例。

肝损伤患者中基础疾病分布：245例肝损伤患者中与病毒性肝炎有关者104例(42.4%，104/245)，包括乙型肝炎(简称“乙肝”)病毒携带者20例(8.2%,20/245)、乙肝患者83例(33.9%,83/245)(入院前肝损伤71例，入院后肝损伤12例)、丙肝1例(0.4%,1/245)，与病毒性肝炎无关者141例。245例肝损伤患者中共有肝脏基础疾病者116例(47.3%,116/245)，未发现抗结核药物之外的其他诱发因素者127例(51.8%,127/245)，2例无其他诱因患者发生过敏性肝损伤。

二、诊断标准

所有患者均符合肺结核诊断标准[4-5]；乙肝和乙肝病毒携带者的诊断符合文献[6]的标准；丙型肝炎(简称“丙肝”)的诊断符合文献[7]的标准。

三、防治措施

1． 规范问诊内容：使用抗结核药前全面询问患者的肝脏基础疾病及可能影响肝脏功能的相关全身性疾病。包括：饮食习惯、饮酒史、肝炎史、胆管系统疾病史、引发肝脏病变的寄生虫接触史，以及发病史、营养不良有关病史、内分泌及代谢性疾病史、中毒史、用药不良反应史、药物过敏史及过敏性疾病家族史、是否有便秘、当前是否在服用治疗其他疾病的药物，等等。

2． 制定实验室常规检测和治疗中监测项目：抗结核治疗之前常规检查血常规、肝肾功能 [丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、总胆红素(TBIL)、血浆白蛋白(Alb)]、乙肝6项、乙肝DNA拷贝数、丙肝抗体和丙肝RNA拷贝数。治疗中每月监测血常规、肝肾功能，乙肝患者每月监测乙肝DNA拷贝数。

3． 针对肝脏基础疾病的治疗处理措施：有肝脏基础疾病者均根据原发肝脏基础疾病的状态给予适当的治疗或处理。(1)并存乙肝DNA≥104拷贝/ml (相当于2000 IU/ml)者同时给予抗病毒治疗；治疗前即有肝功能异常者，乙肝DNA≥103拷贝/ml者也同时给予抗病毒治疗；并有肝硬化者，即使乙肝DNA检测阴性也同时给予抗病毒治疗[6]。(2)合并丙肝者，同时给予利巴韦林抗病毒治疗[7]。(3)酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝者、肝内胆汁淤积症者、自身免疫性肝炎患者也应同时作出相应的判断和处理[8-14]。

4． 一般防控措施：(1)及时纠正低蛋白血症和营养不良。(2)服药期间禁止饮酒。(3)避免联合使用增强肝毒性的其他药物，如乙酰氨基酚、红霉素、阿奇霉素等。

5． 已知肝脏基础疾病患者的治疗药物调整：酌情选择对肝脏不良反应较小的抗结核药物组成联合方案，适当调整药物的剂量和用法。(1)慢乙酰化类型患者适当减少主要在肝内代谢的药物剂量和延长给药时间间隔。(2)脂肪肝、酒精肝、肝硬化、病毒性肝炎、乙肝病毒携带者中的乙肝表面抗原阳性及表面抗原和E抗原同时阳性者，可酌情使用利福喷丁(Rft)替代利福平(RFP)、以左氧氟沙星(Lfx)替代吡嗪酰胺(PZA)。(3)正在进行抗肝炎病毒治疗的结核病患者使用小剂量利福布丁(Rfb)替代RFP。

6． 合理使用护肝药：根据肝脏基础疾病的具体情况，可酌情选择合理且适量的护肝药物。

7． 避免不适当地使用免疫调节剂：(1)在结核病活动性尚未有效控制阶段、乙肝抗原阳性及病毒复制尚未得到有效控制的肝炎患者，避免使用促炎性反应免疫调节剂如γ-干扰素等。(2)过敏体质者尽量避免使用免疫调节剂。(3)需要使用免疫调节剂者，待炎性反应高峰期缓解之后如抗结核治疗或(和)抗病毒治疗4周后再使用[15-16]。

8． 肝损伤患者的抗结核和护肝治疗：对于ALT在2～8倍正常上限值(upper limit of normal,ULN)之间，或TBIL在2～4 倍ULN之间者，将RFP更换为Rft，给予相应的护肝药或(和)利胆药；每1～2周复查肝功能，并根据肝功能监测的结果确定是否停用PZA或将PZA更换为Lfx。ALT≥8 ULN者或(和)TBIL≥4倍 ULN者暂停抗结核治疗，给予相应的护肝药或(和)利胆药，待肝功能恢复后再逐个试用及增加除RFP之外的抗结核药物。

9． 过敏性肝损伤的治疗：出现过敏性肝损伤者，立即停用在用的各种药物，给予大剂量的激素冲击治疗，待过敏反应消失后再逐个试用未曾使用过的抗结核药物，也可逐个试用除RFP之外的其他一线药物中过敏反应较小的药物。必须在取得患者和家属同意并签字的情况下才可进行药品试用。

四、统计学处理方法

使用Excel表和CS 2000软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基础疾病对抗结核药物性肝损伤的影响

有肝脏基础疾病患者肝损伤的发生率为40.4%(116/287)，高于全部患者中肝损伤的发生率(18.3%，245/1337)，也高于无肝脏基础疾病患者肝损伤的发生率(12.3%，129/1050)，差异均有统计学意义(χ2值分别为66.7142、16.2320，P值均<0.01)。乙肝患者肝损伤的发生率为58.5%(83/142)，高于全部患者中肝损伤的发生率，差异有统计学意义(χ2=119.7547，P<0.01)。

二、防治措施对肝损伤的影响

1.对肝损伤发生率的影响：入院时未发生肝损伤的1126例患者中肝损伤的发生率为3.0%(34/1126),低于全部患者中肝损伤的发生率18.3%(245/1337)，差异有统计学意义(χ2=142.5437，P<0.01)。1126例患者中有肝脏基础疾病者191例，其中20例入院后发生肝损伤，占10.5%(20/191)，低于全部有肝脏基础疾病患者中肝损伤的发生率(40.4%，116/287)，差异有统计学意义(χ2=50.5222，P<0.01)。

2.对肝损伤程度的影响：245例肝损伤患者中ALT≥8倍ULN者41例(全部为B1组)，最高达37.9倍 ULN，B2组最高达4.9倍ULN。B1组ALT≥8倍 ULN患者占同组肝损伤患者的比率高于B2组，差异有统计学意义(41/211，0/34；χ2=7.9344,P<0.01)。TBIL≥4倍 ULN者46例(B1组44例，B2组2例)，B1组最高达67倍 ULN，B2组最高达12.3倍ULN，B1组TBIL≥4倍 ULN患者占同组肝损伤患者的比率高于B2组，差异有统计学意义(44/211，2/34；χ2=4.3033,P<0.05)。B1组同时达到ALT≥8倍 ULN和TBIL≥4倍 ULN 17例；B2组未见同时达到ALT≥8倍 ULN、TBIL≥4倍 ULN的患者。

3.对肝功能常用参数值的影响：B2组ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、IBIL均低于B1组，差异有统计学意义(t值分别为3.9805、3.5226、2.6990、3.2093、2.8648、3.4089，P值均<0.01)；而Alb高于B1组，差异有统计学意义(t′=4.0968，P<0.01)；ALP组间差异无统计学意义(t=1.4213，P>0.05)(表1)。

表1 两组肝损伤及其中乙肝肝损伤患者肝功能参数最高异常值对比

4.对中断抗结核治疗的影响： B1组211例均在外院或基层单位已经停用抗结核药物，入院治疗后肝功能均恢复正常；其中210例在肝功能恢复正常后成功恢复抗结核治疗(99.5%,210/211)。B2组34例中32例不停药，改原方案中RFP为Rft并进行护肝治疗；2例短暂停药护肝，待肝功能恢复后再恢复抗结核治疗。B2组肝损伤患者中断抗结核治疗率低于B1组，差异有统计学意义(2/34，211/211；χ2=220.2098,P<0.01)。

5.过敏性肝损伤患者治疗结果：本研究中3例患者为过敏性肝损伤，B1组2例(伴乙肝和不伴乙肝各1例)，B2组1例(不伴乙肝)。3例患者发生过敏性肝损伤前均曾有抗结核药物治疗史及停药史，再次使用含RFP方案后1～3 h内出现畏寒高热，短期内出现黄疸，ALT、TBIL、免疫球蛋白和补体显著升高。经停药和大剂量激素冲击治疗后病情得到较快缓解，1～2周内黄疸消退、ALT与TBIL恢复正常。之后，2例经患者和家属同意，逐药试用以确定不含RFP联合方案，恢复治疗；1例因患者和家属不同意试药，终止抗结核药物治疗。

6.同时抗结核和抗乙肝病毒治疗效果: 72例(86.7%,72/83)在1个月内HBV-DNA转为阴性,11例(13.3%,11/83)在2个月内转阴性；随访6～26个月尚未见HBV-DNA复阳患者。245例肝损伤患者中未出现死亡者。

讨 论

一、肝损伤危险因素分析

通过对1337例结核病住院患者发生肝损伤的245例的肝脏相关基础疾病分析，证实了乙肝是抗结核药物性肝损伤重要危险因素，与文献[1]相符。尤其我国是乙肝流行的大国[6]，结核病合并乙肝较为常见，应当引起结核病防治工作者的重视。

二、防护措施对肝损伤发生概率的影响

本研究入院时无肝损伤患者中肝损伤发生率(3.0%)低于全部患者的肝损伤发生率(18.3%)；在防治措施保护下，有肝脏基础疾病者肝损伤发生率(10.5%)低于全部有肝脏基础疾病患者中肝损伤的发生率(40.4%)。提示本组患者执行所制定的肝损伤预防措施，实行完整的病史采集和合理的实验室检查，有利于及早发现肝脏基础疾病和相关危险因素，从而能及时采取相应的处理措施。如病毒性肝炎的治疗[7,16]、控制饮酒、在治疗早期避免使用免疫调节剂[15-16]及针对性地合理使用护肝药等，最终降低了肝损伤的发生率，与文献[1]的建议相符。

三、防治措施对肝损伤程度的影响

本研究显示，入院后发生肝损伤患者其肝损伤的程度低于入院前发生肝损伤患者，实验室常用肝功能检测参数的差异也证实防治措施有利于保护肝功能。可能与及早发现肝损伤，根据相关参数检查和监测结果合理调整或停用抗结核治疗药物、合理护肝等处置措施有关，说明所制定的防治措施可提高保肝治疗效果。

四、防治措施对中断治疗的影响

不合理中断抗结核药物治疗，是造成结核病不规范治疗并导致结核病治疗失败和耐药的重要原因[17]。本研究显示，笔者提出的调整方案和中断治疗的参考值设定是合理的，可有效减少因肝损伤而中断抗结核药物治疗，而且所有肝损伤患者肝功能恢复良好。说明该措施既有利于提高抗结核药物治疗效果，也有利于提高临床安全性。

五、其他启示

本研究也提示结核病防治及管理人员应更多地了解与结核病治疗相关的肝病知识，必须重视相关危险因素的病史询问、重视相关危险因素的检查和监测[1]。

本研究还是一个初步的探索，还需要更深层次的研究来解决更深层次的问题。

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