造血干细胞移植后非感染性肺部并发症诊治特点

彭印印 郭述良

十九世纪六十年代末，第一例造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)成功；如今HSCT已广泛应用于临床，为血液系统疾病、实体肿瘤、遗传和代谢性疾病提供了一种重要的治疗方式。然而，对于移植受者而言，30%～60%的受者会出现感染或非感染性肺部并发症，其中61%因此死亡[1]。近年来研究发现，非感染性肺部并发症比感染性肺部并发症更多见[1]。导致非感染性肺部并发症的危险因素有：早期的感染、移植前机体状态、高剂量的全身放射(total body irradiation, TBI)、供受者人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)不相合、移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)等。现就HSCT后非感染性肺部并发症综述如下。

一、特发性肺炎综合征

美国胸科协会定义特发性肺炎综合征(idiopathic pneumonia syndrome, IPS)是HSCT后排除感染、心功能失常、急性肾功能损害、医源性液体负荷过重等导致的广泛性的肺损伤[2]。病理特征为间质性肺炎与弥漫性肺泡损害并存。诊断标准包含以下[2]：①弥漫性肺泡损伤的表现，如胸部影像学检查见多肺叶浸润；肺炎的症状及体征；肺功能异常，包括肺泡与动脉间的氧分压差增大及新出现或者加重的限制性通气功能障碍；②排除下呼吸道感染；③排除心功能失常、急性肾功损害、医源性液体负荷过重所致肺功能损害。

HSCT后的120d内 IPS的发生率是3 %～15%，导致60%～80%的患者迅速死亡[3]。IPS的病因及机理尚不完全清楚，可能与HSCT介导的直接毒性作用、肿瘤坏死因子、脂多糖的炎性作用、活化的T淋巴细胞作用、宿主的细胞免疫、隐匿的肺部感染等有关。IPS发病的中位时间是19 d (4～106 d)[2]。目前没有特异性的治疗手段，以对症支持治疗为主，如连续的静脉血液滤过、辅助给氧、机械通气、经验性广谱抗生素的应用、医源性液体负荷的管理等。此外，还可行免疫抑制治疗，如激素、细胞因子抑制剂(依那西普等)、防止上皮和/或内皮损伤的角质形成细胞生长因子等。但预后较差，大部分死于呼吸衰竭或并发的感染。

二、弥漫性肺泡出血

弥漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage, DAH)是HSCT后发生率不高但却是较严重的并发症。其中自体移植的发生率是1～5%，异体移植是3～7%，多见于移植后的早期，中位发病时间28 d(3～280 d)[4]，以进行性的气短、咳嗽、低氧伴或不伴发热为临床特点。多发展为严重的呼吸衰竭，导致70%甚至更高的病死率[4]。诊断标准如下[5]：①胸部影像学示弥漫性的多肺叶浸润；②排除感染；③≥3个不同支气管亚段的支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)为逐渐加重的血性液体，或BALF中含铁血黄素的巨噬细胞≥20%(但其特异性不高，也常见于低血小板及肺动脉高压症的患者[6])，或肺活检至少30%的肺泡表面可见到血液成分存在。

DAH的病因及机制可能与细胞因子释放和气道炎性因子的表达有关。故细胞因子拮抗剂(如抗肿瘤坏死因子，白细胞介素-1)及抗炎因子可能对此有效。早期诊断和治疗可以改善疾病的预后。激素是目前较为有效的手段。常用大剂量的激素冲击3～4 d，后逐渐减量，其他治疗方式还有应用环磷酰胺及氨基己酸、体外膜肺氧合、重组因子ⅦA 、血浆置换等[7-9]，但病死率依然高达60%～100%，死亡原因多为进行性的多器官功能衰竭。

三、闭塞性细支气管炎综合征

闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome, BOS)，又称为限制性细支气管炎，是一种累及小气道的炎性反应，临床表现为气流受限，组织病理学可见黏膜下的细支气管纤维化，伴随管腔狭窄和闭塞。BOS主要见于异体移植的患者，发生率2%～30%，发生于HSCT后的2.5月～10年，更常见于移植后的7～15月。BOS的症状没有特异性，常慢性起病，可表现为渐进性呼吸困难、干咳和喘息等，发热并不常见。BOS和慢性GVHD密切相关。其它相关因素包括：供受者年龄过大、性别不同、非白种人、HLA不相合、移植前FEV1/ FVC 下降、FEV1的基线下降、移植前间质性肺炎、含马利兰及强度过大的预处理、外周血干细胞移植、过早出现GVHD、使用甲氨蝶呤、血清IgG 水平偏低、移植后100 d内呼吸道病毒感染等[10-11]。其中，慢性GVHD、血清IgG 水平偏低是最主要因素[11]。

2005年美国国立卫生研究院制定了BOS的诊断标准：①合并慢性GVHD；②肺功能检测FEV1/FVC<0.7及FEV1<75%、RV>120%的预计值；③胸部高分辨率CT示呼气相空气潴留征、支气管扩张、支气管壁增厚、双肺过度充气；④排除可致阻塞性肺部疾病的其他原因，如感染、慢性阻塞性肺疾病等，同时还需排除GVHD 引起的肺部其他并发症。气流受限是早期的变化，但确诊的金标准仍然是依靠病理学检查。因病理学检查需开胸或支气管镜引导下肺活检，具有创伤性，目前主要通过肺功能及胸部CT来诊断。2次以上的肺功能异常且伴有相应的影像学表现，可基本确诊。影像学特点包括呼气相空气潴留征、支气管扩张、支气管壁增厚、肺过度充气、马赛克征等，尤其是呼气相空气潴留征，与BOS密切相关。

目前，BOS的治疗主要是积极控制慢性GVHD、抗细胞因子、防治感染及对症支持等。糖皮质激素联合免疫抑制剂(包括环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、沙利度胺、抗胸腺细胞球蛋白、丙种球蛋白、抗肿瘤坏死因子等)可使部分患者病情改善。阿奇霉素、沙丁胺醇联合噻托溴铵和吸入型糖皮质激素的临床试验显示，可延缓部分患者肺功能的恶化、改善肺功能。对于难治性的、危重的BOS患者[12-16]，可采用体外光分离血浆置换，以稳定其不断恶化的肺功能，但治疗效果仍较差，针对HSCT后晚期BOS患者，肺移植应是一项有意义的治疗[17]。文献报道，其病死率14%～100%(平均61%)[3]，FEV1的急剧减少、较早(<6月)出现BOS、对一线治疗的抵抗，都是预后较差的影响因素。

四、闭塞性支气管炎伴机化性肺炎或隐源性机化性肺炎

闭塞性支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP)是一个涉及细支气管、肺泡小管、肺泡的功能失调的疾病。病变多限于肺小叶内，组织病理学特征为细支气管腔内、肺泡管和肺泡内出现机化性渗出物，细支气管内肉芽组织增生，肺泡周围单核细胞浸润。BOOP是一种增殖型的细支气管炎，通常包括细支气管壁的轻度炎性反应。与BOS不同，BOOP没有明显的支气管壁纤维化或细支气管变形。

BOOP的发生率低，发生于移植后的5～2800 d(中位时间108 d)[3]，主要症状有发热、干咳、呼吸困难等。体检时，啰音常见，但一般没有喘息。实验室检查可见血清C反应蛋白联合白细胞和中性粒细胞升高。肺一氧化碳弥散量普遍下降，与BOS相比，气流受限通常缺乏。胸部CT可见斑片状实变影、不透明的磨砂玻璃样影及结节影。实变往往是迁移性的，但通常分布于胸膜下和/或支气管血管周围。糖皮质激素治疗效果明显，80%的患者对激素敏感，其影像学异常改变通常在用药后1～3个月内恢复正常，但大多数的患者仍进展为呼吸衰竭，预后较差。

五、植入综合征

植入综合征(engraftment syndrome, ES)是HSCT后中性粒细胞恢复早期出现的非感染性的发热、皮肤红斑、皮疹、非心源性肺水肿、腹泻、体重增加、多器官功能衰竭等。发生率7%～59%，可见于自体或异体HSCT后。ES的肺部表现称为植入呼吸窘迫综合征(peri-engraftment respiratory distress syndrome, PERDS)。

根据Spitzer[18]总结推荐的标准，在中性粒细胞连续 2 d≥0.5×109/L的96 h内，确诊ES需符合3 个主要标准或2个主要标准加上至少1条次要标准。在异体移植中，还需排除急性GVHD的可能。主要标准包括：①发热，体温≥38.3 ℃而无确切的感染依据；②非药物性因素所致的皮肤红斑、皮疹，累积≥25%的全身体表面积；③以弥漫性肺部浸润和低氧血症为主要表现的非心源性的肺水肿。次要标准：①肝功能异常：总胆红素≥342 μmol/L或谷草转氨酶≥2倍正常值；②肾功能不全：血肌酐≥2倍正常值；③体重增加≥2.5%的基础水平；④不能用其它原因解释的一过性的颅脑病变。2003年，Maiolino等[19]介绍了一种新的诊断标准，即非感染性发热加上下列中任意一项：皮疹、非感染性腹泻、肺浸润。

ES是HSCT后多种因素共同作用而引起的，其中，移植后高细胞因子血症以及预处理过程中造成血管内皮细胞损伤，导致毛细血管渗漏是其主要的病理生理过程。粒细胞集落刺激因子可增加ES的发生率及严重程度，出现ES时应停用。发生PERDS时，糖皮质激素有很好的疗效，当并发呼吸衰竭时，需作气管插管、机械通气等对症处理。

六、肺静脉闭塞性疾病

肺静脉闭塞性疾病(pulmonary veno-occlusive disease, PVOD)是HSCT后少见的血管并发症，通常发生于HSCT后的1月～1年。主要的病理学特点是肺小静脉增生和纤维化，使得血管进行性闭塞，肺动脉和毛细血管压力逐渐增加。临床表现不具特异性，可表现为进行性的劳力性呼吸困难、疲乏，同时伴有肺动脉高压、低氧血症，体检和影像学检查结果与肺动脉高压的程度一致。肺动脉高压、胸部影像学示肺水肿的表现、肺毛细血管楔压正常是POVD的三联征。然而，很多患者无此三联征。病理活检是唯一的确诊手段。由于肺静脉阻力固定，扩张动脉可明显增加毛细血管静水压，加重肺水肿，因此，应用血管扩张剂时，应十分谨慎。大剂量的激素治疗效果较好，但预后仍然很差。

七、肺动脉高压

肺动脉高压指原发性的肺动脉压持续进展或继发于肺静脉高压、低氧、血栓形成等所致。肺动脉高压可致肺血管阻力进行性的增加并导致右心衰竭和较早死亡[20]。组织病理学上，以血管增殖和重塑为特点，涉及包括内皮、血管平滑肌细胞和纤维母细胞在内的3级血管壁增殖和阻塞性的变化[21]。临床表现无特异性，可有劳力性呼吸困难、疲乏，有的甚至无症状。主要通过经胸壁超声心动图、右心室导管直接测压诊断。目前没有统一的治疗方案，利妥昔单抗和血浆置换已成功逆转了发生HSCT后的部分微血管病患者，较早使用此类药物可能对患者有益[22]。

八、肺血管内细胞溶解性栓子形成

肺血管内细胞溶解性栓子形成(pulmonary cytolytic thrombi, PCT)多发生于HSCT后8～343 d (中位时间72 d)，PCT几乎只见于儿童自体移植后[3]。临床表现为发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难等。胸部CT显示为外周或胸膜下多发性的小结节影和不同形状的浑浊影。组织病理学显示：细胞坏死的成分形成嗜碱性血栓物质阻塞肺血管，使得血管损害及出血性梗死，没有血管炎、细菌、真菌、病毒感染征象。治疗主要是应用糖皮质激素，并注意防治感染和给予必要的支持治疗。

九、输血、输液相关性急性肺损伤

输血、输液相关性急性肺损伤(transfusion-related acute lung injury, TRALI)是在输注血液及血液成分过程中发生的一种严重的并发症。通常发生在输注的4 h内，临床特点有呼吸困难、低氧血症、低血压、发热和双侧肺水肿，但目前HSCT中TRAIL报道较少。目前病因不明，可能是因为在注入抗白细胞抗体后，导致体内补体风暴的激活、肺内白细胞瘀滞和中性粒细胞介导的肺损伤。年龄过大、补体中自由基生物活性的增加等都是TRALI的易患因素。治疗主要是给氧等对症支持，必要时可行机械通气，激素尽早使用有益，细胞因子受体阻滞剂如英夫利昔也可能有效。

十、急性嗜酸性肺炎

HSCT后发生急性嗜酸性肺炎(acute eosinophilic pneumonia, AEP)较少见，是一种急性发热性疾病，伴随呼吸困难，弥漫性肺浸润和BALF中嗜酸性粒细胞增加。外周血嗜酸性粒细胞过多和嗜酸性粒细胞浸润也可见于实体器官移植后，并几乎总是与移植排斥有关，嗜酸性粒细胞增多的程度与排斥反应的严重性有关。Akhtari等[23]分析HSCT后导致AEP的可能因素有：女性、外周血干细胞移植、累及皮肤及外周血嗜酸性粒细胞的慢性GVHD、较早(<100 d)发生肺部并发症。AEP临床表现不定，可有高热、肌肉疼痛、咳嗽、呼吸困难等。AEP与慢性GVHD 的进展有关，并增加了GVHD硬皮病发生的可能性。激素治疗有效。

十一、放射性肺炎及放射性肺纤维化

约7%接受含TBI预处理的HSCT受者会发生有症状的放射性肺炎，而大部分的患者虽有胸部影像学的改变但无明显临床症状。放射性肺损伤的发生率及严重度与放射的总剂量、放射所分次数、放射方式及肺部放射容量有关。呼吸困难、咳嗽和发热是常见的症状，但肺部体征较少。炎症可以和纤维化同时产生，也可以由炎症进展为纤维化，但也有不经过放射性肺炎直接发展为肺纤维化。目前尚无特异性的治疗手段，多采用激素及对症支持。

十二、其他非感染性肺部并发症

移植后淋巴细胞增生性疾病(post-transplant lymphoproliferative disease, PTLD)虽不常见，但却是HSCT后一严重并发症，大多与EB病毒感染有关。PTLD发生的危险因素包括：年龄过大、HLA不相合、T细胞过度消耗、去除供体T细胞的移植、病毒感染以及预防或治疗GVHD抗胸腺细胞球蛋白或抗T细胞单克隆抗体的应用等[24-25]。肺部PTLD临床可表现为发热和进行性的呼吸困难。确诊依赖活检或EB病毒DNA的定量。治疗主要是减弱免疫抑制，同时可使用抗B细胞的单克隆抗体、抗病毒药、抗肿瘤坏死因子、供者淋巴细胞输注、放化疗等。

非感染性间质性肺炎主要是预处理方案中TBI的剂量及剂量率、化疗药物的毒副作用及GVHD等所致。TBI被认为是其最主要的因素[26]。临床表现为干咳、呼吸困难、低氧血症，影像学见弥漫性的非肺叶弥漫浸润。它是自体HSCT的少见并发症，发生率0～16%，病死率高达45%。TBI、马法兰、依托泊苷的剂量过大，是其病死率较高的主要因素。

肺泡蛋白沉积症也是HSCT后少见的非感染性肺部并发症，典型的特征为肺泡内含过量的活化脂蛋白，可引起可逆的呼吸衰竭。确诊依赖于电镜下在BALF中见到PAS染色阳性的蛋白质超微结构。全肺灌洗是主要的治疗方法。

HSCT后非感染性肺部并发症十分复杂，常见的非感染性肺部并发症有特发性肺炎综合征、弥漫性肺泡出血、闭塞性支气管炎、闭塞性支气管炎伴机化性肺炎、植入综合征。目前，大部分非感染性肺部并发症的病因尚不完全清楚，临床医生应熟悉非感染性肺部并发症的种类及特点，早期诊断并采取针对性治疗，以提高患者的生存率。

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